[發明專利]一種載藥緩釋的復合組織修復材料及其制備方法

在審

• 申請號: 201710456675.0
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN107349471A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 張劍;周海洋;胡志前
• 申請（專利權）人: 卓阮醫療科技（蘇州）有限公司;上海卓阮醫療科技有限公司;中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61L27/54
• 分類號: A61L27/54;A61L27/28;A61L27/50;A61L27/36;A61L27/24
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于復合組織修復材料及其制備領域，特別涉及一種載藥緩釋的復合組織修復材料及其制備方法。

背景技術

通過載藥增強材料的功能性是改良生物材料的可能途徑之一。根據修復材料的用途針對性地添加功能性藥物，在實現組織修復的同時提升療效，維持有效藥物濃度的同時減少藥物使用劑量，降低毒性和副作用，減輕不良反應。此外，可緩釋的載藥修復材料還可以避免反復用藥、換藥的麻煩，并且適用于不便直接用藥的部位。藥物可選種類多樣，可為不宜全身給藥或需要提高局部、靶向釋放的藥物，如抑菌藥物、抗凝血藥物、免疫調節藥物等。

基于生物材料的三維網狀結構，具備一定的厚度、透濕性和孔隙率，可與藥物形成膜控型和骨架型結構，減緩藥物的釋放。一方面，生物材料孔隙率高、具備一定的厚度，孔徑不規則，可作為半透膜使用，以溶解、擴散作用減緩藥物釋放。將藥物或載藥介質結合后包裹至生物材料中，植入體內后體液或細胞間隙液浸潤材料，藥物分子經溶解、擴散穿過孔隙并在材料內部擴散，最終透過材料釋放到體液中，藥物的釋放速率取決于材料內外的藥物濃度差、材料厚度、孔隙性質等。另一方面，生物材料或介質的超微三維網狀支架結構，富含粘滯成分，易于吸附各種藥物分子，可作為藥物釋放的骨架材料，以溶解、溶蝕作用減緩藥物釋放。將藥物或載藥介質與材料結合植入體內后，藥物溶解、擴散至材料內部并與材料或介質以分子間作用力或化學鍵結合，伴隨骨架材料的降解，藥物逐步釋放，藥物的釋放速率取決于材料的降解時間、三維結構、孔隙性質等。

具備上述特性生物材料可以方便的植入特定藥物，代表了改良組織修復材料的發展前景。在這方面，利用具有抗菌作用的生物酶類、殼聚糖衍生物或中國發明專利CN102014790A和CN101623518A分別公開的納米銀、銀離子等抗菌金屬粒子浸潤脫細胞基質生物材料，均可提高生物材料的抗感染性。體外抗菌實驗和動物實驗結果表明可降低脫細胞基質生物材料感染率，提高污染創面修復成功率。這一改良生物補片抗感染效果令人滿意，但由于抗菌成分僅為吸附至材料網狀結構，結合較為松散，在植入后短時間內釋放大量抗菌成分，致使修復區后期抗菌效果較差。中國發明專利CN103751844A公開了一種抗菌抗降解的豬小腸粘膜脫細胞基質制備方法及其應用。該發明以京尼平、多巴胺和納米銀處理的豬小腸粘膜脫細胞基質制備抗菌抗降解生物材料，多巴胺具有粘滯性，可通過化學鍵的作用將抗菌成分綁定至膠原纖維支架，實驗證實其抗降解性能和抗菌性能均相對于天然的豬小腸粘膜脫細胞基質顯著增強，且能夠在高應力部位組織修復中應用。但交聯材料較非交聯材料應用于受污染的表面時，顯著修復區感染率上升，這可能是由于交聯會縮小材料的孔隙，過小的孔隙不利于細胞侵入實現早期血管化，且易于細菌定植，形成細菌生物膜。中國發明專利CN101810883A公開了一種高組織相容性、長效抗感染的生物衍生材料，其組分包括脫細胞基質和可吸收抗感染納米微粒，可吸收抗感染納米微粒植入體內后短期內突釋藥物，迅速達到有效濃度，且有效血液濃度持續2周～3月。中國發明專利CN102172418A公開了一種緩釋生長因子的無細胞基質材料，其組分包括可降解疏水聚合物，血管再生的生長因子和無細胞基質，將納米緩釋系統復合至無細胞基質中，緩釋出的生長因子仍有效保持生物學特性，緩釋過程長且平穩。但這兩項專利涉及的納米粒子的制備過程復雜，且生物安全性未知，粒徑較小的納米粒子(<50nm)可能存在一定細胞毒性，缺乏臨床應用前景。因此，生物材料的載藥方法仍亟待改進。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種載藥緩釋的復合組織修復材料及其制備方法，涉及的材料的半透膜作用和三維結構可以實現所載藥物的緩釋，且釋放曲線可控，不改變材料的組織相容性和宿主-材料免疫反應類型，具備生物相容、無毒無害的特點，有助于提升修復材料的生物學性能和特定功能，臨床應用前景良好。

本發明的一種載藥緩釋的復合組織修復材料，所述修復材料包括具有三維結構、孔隙率和透過性的材料，藥物或載藥介質；其中藥物或載藥介質夾裹或涂布于材料層間或表面，通過具有三維結構、孔隙率和透過性材料的半透膜作用實現載藥緩釋。

藥物或載藥介質夾裹或涂布于材料層間或表面為：藥物可單獨夾裹或涂布于材料層間或表面，或藥物與介質結合制備為載藥介質后夾裹或涂布于材料層間或表面。