[發明專利]一種二萜類化合物在制備治療糖尿病或肥胖癥的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710456144.1
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN109125301A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 郭躍偉;李佳;龔景旭;葉飛;姚勵功
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/015
• 分類號: A61K31/015;A61P3/10;A61P3/04;C07C13/45
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一種式(Ⅰ)所示的二萜類化合物在制備蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑中的用途及其在制備抗糖尿病或治療肥胖癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。具體而言，涉及一種具有良好的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)活性的二萜類化合物在制藥中的用途，尤其涉及在研發和制備抗糖尿病和/或治療肥胖癥的藥物中的用途。

背景技術

糖尿病是一種由于胰島素缺乏或胰島素功能缺陷所致慢性疾病，該類疾病是以高血糖為特征，而高血糖癥狀則是由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起的。針對糖尿病藥物的研發一直是制藥業關注的熱點。目前，針對糖尿病治療的新靶點藥物有：GKA激動劑、PTP1B抑制劑、GPR-40激動劑及GPR119激動劑等。其中PTP1B抑制劑在上世紀末為研發的熱門靶點，但到目前為止仍未有針對此靶點的藥物上市。而且報道的該靶點研究項目和進入臨床的候選藥物越來越少。根據調研，當前在研的PTP1B抑制劑有：ISI制藥公司的ISIS-PTP1BRx已進入II期臨床；TransTech Pharma開發的TTP-814也已進入I/II期臨床。想要在PTP1B這一靶點的開發上有所作為，還要承擔靶點本身所帶來的風險，包括PTP1B的多靶點性所帶來的風險、解除胰島素和瘦素信號負調控對控制血糖和體重是否足夠有效等，因此對PTP1B抑制劑的研究頗具挑戰性。基于此，通過對廣泛的化合物類型進行活性篩選和深入的構-效關系研究，從而發現具有PTP1B抑制活性的苗頭化合物甚至先導化合物迫在眉睫。

發明內容

式(I)所示的二萜類化合物(命名為Xishacorene A)的PTP1B抑制活性測試表明，其具有良好的PTP1B抑制活性：

因此，本發明提供了式(I)所示的二萜類化合物在制備蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑中的用途。

本發明還提供了一種抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)活性的方法，其包括向有此需要的對象施用所述二萜類化合物。所述對象可以為人或動物，細胞或酶。

PTP1B是公知的治療糖尿病和/或肥胖癥的靶點，可以用于治療糖尿病和/或肥胖癥。因此，本發明還提供了式(I)所示的二萜類化合物在制備治療糖尿病和/或肥胖癥的藥物中的用途。

本發明進一步提供了一種治療糖尿病或肥胖癥的方法，其包括向有此需要的患者施用所述二萜類化合物。所述患者可以是人或動物。

具體實施方式

下面結合實施例，對本發明做進一步說明，但本發明并不僅限于此。

實施例1二萜類化合物Xishacorene A的制備

(1)短指軟珊瑚(Sinularia polydactyla)樣品于2013年采自中國南海西沙海域，采集后冷凍保存，直接剪碎，用丙酮浸泡提取4次，合并提取液，減壓濃縮得到丙酮(國藥集團化學試劑有限公司，中國)粗提物，用無水乙醚(國藥集團化學試劑有限公司，中國)將粗提物萃取至上清液無色，減壓濃縮得到無水乙醚浸膏。

(2)將無水乙醚浸膏進行硅膠柱層析(200-300目，青島海洋化工有限公司，中國)處理，用有機溶劑石油醚-乙醚(體積比約100:0、約95:5、約8:2、約7:3、約6:4、約3:7)(國藥集團化學試劑有限公司，中國)進行梯度洗脫，收集體積比約95：5部分的洗脫組分；將收集的洗脫組分再經過凝膠柱層析(Pharmacia,USA，Sephadex LH20)和高效液相(RP-HPLC)(ODS-HG-5半制備色譜柱[5μm,250×9.4mm])，高效液相的洗脫液為乙腈/水(體積比)95:5，洗脫速度為3.0mL/min，即得該具有新穎骨架的二萜類化合物(Xishacorene A)，經波譜解析，具有化學式(I)所示的結構：

式(I)化合物的理化性質：