[發(fā)明專利]一種1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物及其藥物組合物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710455095.X
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN109134504A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設計）人: 陳立平
• 申請（專利權）人: 陳立平
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物及其藥物組合物制劑，每摩爾鹽酸頭孢甲肟含1/2摩爾水。以7氨基頭孢烷酸(7ACA)為起始原料，先在C?3位與5?巰基?1?甲基?1H?四氮唑(MMT)反應生成3?(1?甲基?1?四氮唑?5H基)硫甲基?7?氨基頭孢霉烷酸(7ACT)，再在C?7位和MAEM反應合成頭孢甲肟，再與鹽酸成鹽，得到1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物。該操作簡單，反應物易得，反應條件較溫和，收率高。本發(fā)明的1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物引濕性低，雜質含量低，流動性好，熱力學穩(wěn)定性好，具有更廣泛地應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術領域，特別是涉及一種1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物及其藥物組合物制劑。

背景技術

頭孢甲肟(cefmenoxime)為日本武田20世紀70年代研發(fā)的第三代頭孢菌素，1983年在日本上市，以后相繼在美、韓等國上市，憑借其廣譜的抗菌活性和對β-內酰胺酶高穩(wěn)定性，廣泛用于敏感菌所致的各種感染性疾病的治療。

頭孢甲肟屬細胞壁合成抑制劑，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用。在革蘭氏陽性菌中，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌的抗菌作用也較強。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬也有強大的抗菌作用。革蘭氏陰性菌中，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用比頭孢替安稍強，明顯強于第一代的頭孢唑啉，對流感噬血桿菌、變形桿菌、粘質沙雷菌、檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬的抗菌作用也比較強，對擬桿菌屬也有很強的抗菌作用。

鹽酸頭孢甲肟是以7-氨基頭孢烷酸(簡稱7-ACA，英文名：7-amino-cephalosporanic acid)的C₇和C₃位同時改造，再經鹽酸制得。早期文獻對C₇-位改造也進行了多種試驗方案，根據頭孢甲肟的文獻分析：早期氨噻肟側鏈是在7-ACA的C₇-位上先接上乙酰乙酸后經亞硝化甲基化，環(huán)合等多步反應而成C₇位中間體，此類合成極不合理。也有文獻報道直接使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-(順式)-2-甲氧亞胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯與7-ACA在冰水中反應生成頭孢噻肟酸，然后與5-巰基-1-甲基-1H-四氮唑反應制得鹽酸頭孢甲肟。以前鹽酸頭孢甲肟的合成工藝路線長，工藝復雜，使用的有機溶劑轉化率低，溶劑不容易回收，需要經過吸附等其他分離手段，不是采用單一的重結晶方法，制得的晶型不好，不容易分離干燥。

本發(fā)明致力于解決合成路線過長，工藝復雜等問題，提高產品的轉化率，制備單一晶型的鹽酸頭孢甲肟化合物，其工藝路線簡單，合成收率高，降低了生產成本，采用重結晶的方法制備晶體，適合工業(yè)化生產。通過充分考察合成工藝中攪拌的反應溫度、物料之間的摩爾比、反應時間等因素對結晶的影響，得到了一種產品轉化率高，熱穩(wěn)定性好的鹽酸頭孢甲肟化合物，該生產過程簡單，原料、試劑價格便宜，適于工業(yè)化規(guī)模生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明公開了一種新的鹽酸頭孢甲肟的溶劑化物，更具體的為1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物，即每摩爾鹽酸頭孢甲肟化合物含1/2摩爾水，分子式為(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl·1/2H₂O，分子量為1068.59，結構式如下：

本發(fā)明所述的1/2水鹽酸頭孢甲肟化合物，制備包括步驟為：以7氨基頭孢烷酸(7ACA)為起始原料，先在C-3位與5-巰基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反應生成3-(1-甲基-1-四氮唑-5H基)硫甲基-7-氨基頭孢霉烷酸(7ACT)，再在C-7位和MAEM反應合成頭孢甲肟，再與鹽酸成鹽，得到鹽酸頭孢甲肟的化合物；具體方法如下：

(1)向反應器1中加入7氨基頭孢烷酸(7ACA)和5-巰基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)在三氟化硼乙醚催化下于乙腈中反應2～3h，控制溫度在40～50℃；