[發明專利]聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑、制備方法及用途

有效

• 申請號: 201710454485.5
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN109081828B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 張富堯;袁洪順;神小明
• 申請（專利權）人: 上海時萊生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07B59/00;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02
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本發明涉及一類如下通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、多晶型物、穩定的同位素衍生物或前藥、其制備方法及在藥學上的應用，其中各基團的定義如說明書所述。本發明的化合物是聚(ADP?核糖)聚合酶(poly(ADP?ribose)polymerase，PARP)抑制劑，可用于治療與PARP相關的疾病，如癌癥、炎癥疾病等。

技術領域

本發明涉及一種具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的化合物、及其異構體、前藥或藥學可接受的鹽、穩定的同位素衍生物、藥物組合物、制備方法和治療相關疾病的用途。

背景技術

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是真核生物細胞中的一類核酶，涉及多種細胞過程，如與DNA損傷修復、基因組穩定性和程序性細胞死亡等密切相關，于1963年首次被報道，PARP家族至少含有18種亞型，它們具有不同的結構和細胞功能，包括PARP-1、PARP-2、PARP-4、Tankyrase-1和2和其它PARP-3～16。PARP由四個結構域組成，包括DNA結合域、半胱天冬酶切域、自身修飾域和催化域。其中PARP-1最先被發現，盡管PARP-1和PARP-2結構相似，但是DNA損傷修復的過程大部分是由PARP-1來完成，所以PARP抑制劑藥物研究主要集中于PARP-1抑制劑上。

多種類型的癌癥細胞比常規細胞更加依賴于PARP，使得PARP抑制劑藥物成為癌癥治療中最為吸引力的靶標。PARP-1抑制劑可以作為增敏劑來提高抗癌藥物的療效，化療或放療藥物是通過破壞腫瘤細胞的DNA的結構來抑制或殺死細胞，而腫瘤細胞可以通過PARP-1對受損的DNA細胞進行修復，從而對化療藥物產生耐藥性，所以PARP-1抑制劑藥物可以聯合化療藥物來應對耐藥性，從而可以降低藥量和提高療效的效果。另外研究表明單獨使用PARP-1抑制劑可以殺死DNA修復缺陷型癌細胞，特別是BRCA-1/2缺失或者突變型癌細胞。

基于多年來對PARP抑制劑的研究，目前PARP-1抑制劑已經成為癌癥藥物研發的熱點之一，而且已經證實該靶點的可靠和可行性。阿斯利康公司的奧拉帕利(Olaparib)，商品名Lynparza，于2014年先后被EMA和FDA批準，用于BRCA基因突變相關的晚期卵巢癌化療后的單藥治療。隨后輝瑞的Rucaparib和Tesaro的Niraparib相繼被FDA批準上市用于化療后的患者治療，除此之外其它在研藥物如Talazoparib、Veliparib等都處于臨床實驗階段。近期這些研究結果也證實了PARP抑制劑用于BRCA基因缺失或者突變相關的癌癥的治療方面具有巨大優勢。

發明內容

本發明的目的是提供一類PARP抑制活性的化合物，其制備方法和用途。

第一方面，本發明涉及一種如通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、異構體或其混合物形式、溶劑化物、多晶型物、穩定的同位素衍生物或前藥；

式中，

R^a選自氫、氘、氟、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的環烷基；

R^b選自氫、氘、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的環烷基；