[發明專利]用于施用活性物質的經皮治療系統

在審

• 申請號: 201710451001.1
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN107412202A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 布麗塔·朗格爾;比約恩·舒拉德;海克·普林茨
• 申請（專利權）人: 綠葉制藥股份公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/27;A61K47/32;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,張福譽

本申請是申請日為2011年12月14日的申請號為201180059614.1(PCT/EP2011/072812)、發明名稱為“用于施用活性物質的經皮治療系統”的分案申請。

技術領域

本申請的目的是用于經皮施用活性物質的系統，其適合用于數天的治療施用時期，所述活性物質優選地為卡巴拉汀、其生理可相容的鹽、水合物、溶劑合物或衍生物。

背景技術

卡巴拉汀是苯氨基甲酸酯，式I的(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯。

它是作用于中樞神經系統的膽堿酯酶抑制劑，因此是用于治療阿爾茨海默病和帕金森癡呆的活性物質。

卡巴拉汀可以作為游離堿存在，但也作為酸加成鹽、水合物、溶劑合物或作為其他衍生物存在。這些衍生物都包括在本發明名稱“卡巴拉汀”中，除非另有所描述。

施用卡巴拉汀的優選形式是以經皮(transdermalen)治療系統的方式透皮(perkutane)施用，即經皮貼片。通常，經皮貼片是含有待遞送之活性物質的小的自粘附繃帶。這些繃帶可具有多種形式和大小。最簡單的類型是在載體(覆蓋層)上包含活性物質儲備物的粘合性整料(Klebe-Monolith)。通常以可藥用壓敏粘合劑或接觸型粘合劑中的活性物質之活性物質層的形式來形成該活性物質儲備物并使其與皮膚區域接觸，由此通過經皮擴散使活性物質遞送至患者的身體。

更復雜的貼片是具有活性物質儲備物的多重層壓物或貼片，其中可在活性物質層與皮膚之間布置另一粘合層。

通過卡巴拉汀之經皮貼片的施用的一個形式已經在關于卡巴拉汀的基本專利(GB 2203040)中描述。其中公開的經皮貼片由覆蓋層和形成活性物質層的層組成。除了活性物質卡巴拉汀之外，在活性物質層中還包含親水聚合物、非膨脹丙烯酸酯聚合物和增塑劑。

在GB 2203040公開之后，已經開發并描述了包含卡巴拉汀作為活性物質的另一些經皮治療系統(transdermale therapeutische systeme，TTS)。在WO 02/03969中，描述了TTS，其中含有活性物質的基質層還包含用于增加皮膚滲透性的高度分散的二氧化硅。

在專利申請WO 2008/021113和EP 2 016 939中，有一些具有更復雜結構的公開的貼片，該結構旨在確保在長達七天的時長中施用不同活性物質。在含有活性物質的層與粘合層之間，這些貼片還包含控制活性物質之遞送的膜。但是，在該貼片的活性物質層中存在游離羥基，這是因為在該活性物質層中包含多元醇。

在DE 199 18 106中，活性物質層包含具有丙烯酸或甲基丙烯酸單元的自粘合聚合物，所述單元具有確定含量的羧基以增加吸水能力以及酸性聚丙烯酸接觸型粘合劑對潮濕的耐受性。

WO 2007/064407 A1公開了實現在卡巴拉汀治療中在粘合性質、耐受性和安全性之方面的改善的具有基于硅酮之粘合層的TTS。根據WO 2007/064407 A1，特別優選的是，庫層包含抗氧化劑(第7頁，第4段)。因此，在實施例中所有的制劑均包含抗氧化劑維生素E。其中使用的387-2353是具有羧基的聚丙烯酸。根據WO 2007/064407 A1，還認為庫層包含作為滲透增強劑的多種物質，例如甘油、脂肪酸等(第7頁，第5段)。這些物質常常包含游離羥基或羧基，其因此存在于庫層的聚合物基質中。WO 2007/064407 A1沒有特別處理卡巴拉汀的穩定性。特別是，WO 2007/064407 A1沒有教導選擇某些聚合物用于庫層的聚合物基質以防止卡巴拉汀的降解。

US 2008/0044461 A1公開了具有多奈哌齊的TTS制劑(參見實施例)。也提及了卡巴拉汀(權利要求7)。US 2008/0044461 A1沒有公開任何具有聚合物基質的活性物質層。相反地，通過膜(所謂的膜貼片)而不是通過嵌入有活性物質的聚合物骨架(所謂的基質貼片)來控制釋放。此外，US 2008/0044461 A1的必要特征是庫層包含凝膠形成劑和滲透增強劑(參見權利要求1)。將醇類用作滲透增強劑(參見，[0053])。將纖維素聚合物用作凝膠形成劑(參見，[0055])。因此，滲透增強劑和凝膠形成劑均是TTS中存在于庫層的具有游離羥基的化合物。