[發明專利]抗凝血的五糖類化合物及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201710450544.1
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號: CN109134555B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 吳艦;張林林;宋潔梅;馮海威;王華萍;徐丹;朱春霞;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H15/18;C07H1/00;A61K31/7028;A61P7/02;A61P29/00;A61P9/10;A61P11/00
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本發明涉及抗凝血藥物，具體涉及一類合成五糖化合物及其鹽，其制備方法以及其制藥用途。本發明合成了一類如式III所示離子形式的五糖化合物或其酸形式或其鹽形式，具有較磺達肝癸鈉更強的抗凝血因子Xa活性以及更長的消除半衰期。本發明的五糖化合物可用于制備預防和治療與血液凝固障礙相關疾病的藥物中的用途，如深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、由血栓形成或栓塞引起的動脈堵塞、術后靜脈血栓形成或栓塞等疾病。

技術領域

本發明涉及用作抗凝血劑的五糖類化合物，其制備方法以及其在抗凝血方面的醫藥用途。

背景技術

血栓性疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，其發病率高居各種疾病之首，近年來還有漸增之勢。其主要分為動脈血栓和靜脈血栓。靜脈血栓常見于深靜脈，臨床表現為血栓形成的局部疼痛腫脹、遠端血液回流障礙以及血栓脫落后引起的栓塞導致臟器功能障礙。動脈血栓形成是從動脈血管壁動脈粥樣硬化病變與血小板激活開始的，可導致嚴重的心血管疾病如急性心肌梗死、腦卒中等。治療方法包括抗凝血治療、抗血小板治療及溶栓治療等，而抗凝血治療是目前臨床預防和治療血栓性疾病的核心和基礎。

肝素是傳統的抗凝藥物，是糖胺聚糖家族中的一種多糖。臨床上使用的包括普通肝素和低分子量肝素。肝素通過附著至抗凝血酶(AT)的特定結合域而誘發AT的構象發生變化，進而抑制凝血因子Xa的活性。研究表明，肝素結合AT并抑制Xa因子的最小結構單元是一個獨特的五糖序列。

到目前為止，已有多篇文獻公開了通過全化學合成得到具有抗血栓形成和抗凝血活性的五糖化合物。如美國專利US4818816、Carbohydrate Research 1987(167):67-75報道的磺達肝癸鈉，其是基于肝素抗凝血酶結合五糖序列的第一代合成類似物，屬于間接凝血因子Xa抑制劑。磺達肝素鈉在大鼠體內的半衰期約為0.7小時，在人體內的半衰期約為17小時。該品自2002年在美國上市以來，已在多個國家上市，臨床上用于治療和預防深部靜脈血栓栓塞事件發生，推薦劑量每日一次，皮下注射給藥。盡管磺達肝癸鈉臨床表現出色，但是其合成難度極大，生產成本高昂。

美國專利US5378829報道了用烷氧基團和O-磺酸根基團取代磺達肝癸鈉結構中N-磺酸根基團、羥基基團而形成的一類新的五糖，如依達肝素鈉(Idraparinux)。由于五糖單元上引入烷氧基基團和O-磺酸根基團，制備模式得以大大簡化。其在大鼠體內半衰期為9.2小時(iv)，在人體內的半衰期延長至120h，顯著增加出血風險，因而止步于臨床III期試驗。

WO9936428報道了通過用亞烷基橋替換O-烷基并鎖定G單元L-艾杜糖醛酸的構型而制備的一類五糖化合物，這些化合物具有有效的抗凝血因子Xa活性并對AT具有強親和力。

WO9925720公開了一類具有4～6個硫酸根的五糖化合物。硫酸根基團的減少并未降低抗血栓形成的活性，也不會導致肝素誘發的血小板減少。

WO0224754公開了與生物素或生物素衍生物共價連接的一類五糖化合物。生物素或其衍生物的引入并沒有改變五糖的藥物活性，有利的是該類化合物還具有在緊急狀態下迅速被抗生物素蛋白解劑中和從而抑制其抗凝血活性的優點。

WO2012172104公開了一類半衰期短的高活性五糖化合物。通過改變D單元的取代基來調控烷基化/O-硫酸化五糖的半衰期。

抗凝血藥物的半衰期是非常重要的藥代動力學參數。臨床中在發生出血的情況下需要盡可能快地關閉抗凝血作用，而半衰期過長將導致出血風險增加。而對于某些血栓栓塞性疾病，如肺栓塞、深靜脈栓塞、非ST段抬高心肌梗死等，適當地延長抗凝血劑的半衰期卻是更有利的。

另一方面，抗凝血藥物研發的核心是安全性問題，如何有效避免出血傾向、降低出血風險是抗凝血藥物的開發所面臨的挑戰。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一類全新合成的如式III所示離子形式的五糖化合物或其酸或其鹽：