[發明專利]高純度的賽樂西帕

有效

• 申請號: 201710449906.5
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN107365275B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 張倩倩;屈曉霞;呂裕斌;任月英;羅楊春
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種高純度的賽樂西帕。由賽樂西帕的關鍵中間體2?(4?((5，6?二苯基吡嗪?2?基)異丙基氨基)丁氧基)乙酸在有機溶劑中與CDI、甲磺酰胺在有機堿的條件下反應制得。該反應操作簡單，成本低，環境友好，收率＞95％，適于工業化生產，制得的賽樂西帕純度≥99.9％，可很好地滿足藥物生產的要求。本發明制備得到的賽樂西帕純度高，從而有利于后序得到更高品質的藥品。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種前列環素受體激動劑賽樂西帕的高效制備方法，所得賽樂西帕純度≥99.9％，收率＞95％。

背景技術

賽樂西帕(西里帕格，Selexipag)是一種新型口服長效PGI2受體激動劑，由瑞士Actelion生物制藥公司研發，于2015年通過美國FDA批準，用于治療成人肺動脈高壓。賽樂西帕化學名稱為：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，具有以下結構式：

式(S-I)化合物為賽樂西帕的重要中間體，目前已有多篇文獻報道其與甲磺酰胺反應制備賽樂西帕的工藝。

WO2002088084(Heterocyclic compound derivatives and medicines)最先報道了(S-I)與甲磺酰胺生成賽樂西帕的反應。該反應操作步驟為：(S-I)與羰基二咪唑(CDI)在無水四氫呋喃中反應1小時(室溫及加熱回流各半小時)后，再與甲磺酰胺在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)作堿的條件下反應過夜，反應完全后經乙醚萃取、柱層析分離純化得到產物。該反應的收率為76.6％，沒有披露產物賽樂西帕的純度。

WO2011017612(Substituted diphenylpyrazine derivatives)使用了同樣的方法由氘取代的(S-I)衍生物制備相應的氘代賽樂西帕，收率52％-58％。

WO2017060827(An improved process for the preparation of selexipag orits pharmaceutically acceptable salts)公開的制備賽樂西帕的步驟為：(S-I)先與CDI在四氫呋喃溶液中加熱回流2小時，再與甲磺酰胺室溫下反應半小時，最后加入DBU攪拌40分鐘，反應完成后加入1N鹽酸調節體系pH，用乙酸乙酯萃取，水和食鹽水洗滌，最后經庚烷重結晶得到賽樂西帕，收率為84.5％。

以上制備方法使用DBU作為堿參與反應。以DBU作堿的反應，都存在收率低的缺陷。，反應不僅生成了由DBU引入的式(Z-II)所示的雜質，式(Z-I)所示雜質的含量也較高。本發明人研究發現，即使優化該類反應的反應條件和后處理工藝，將其收率提高至90％以上，但由于雜質(Z-I)和雜質(Z-II)的含量在產品精制過程中均無法降低到0.1％以下，，所以得到的賽樂西帕純度也難以達到99.9％，故無法滿足藥物制劑的要求。

CN106279047(一種前列環素受體激動劑的制備方法)公開了將(S-I)與三氯氧磷、乙二酰氯、固體光氣等氯化劑反應所得酰氯的乙腈或氯仿溶液滴加入甲磺酰氯和三乙胺等縛酸劑的乙腈溶液中，于10℃下保溫反應5小時，萃取后用乙醇重結晶，得到賽樂西帕的純度為99.1％-99.5％，反應的收率為80％-88％。該反應使用酰氯作中間體，反應過程需要長時間保持溫度為10℃，不適用于工業化生產。