[發(fā)明專利]一種伊立替康藥凍干制劑、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710449850.3
• 申請日: 2017-06-14
• 公開（公告）號: CN107028898B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬華智;高翔;孫曉紅;吳純啟;王全軍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4745;A61K47/42;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種伊立替康藥凍干制劑、其制備方法及用途。本發(fā)明還涉及用于制備該凍干制劑的試劑組合和溶液。具體地，本發(fā)明涉及一種伊立替康凍干制劑，包括伊立替康和白蛋白，其中，伊立替康和白蛋白的質(zhì)量比為(1：8)－(1：20)。在使用時，將凍干粉加入注射用溶媒復(fù)溶，即可形成平均粒徑在150－250納米白蛋白微粒，白蛋白制劑具有低毒高效的抗瘤作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種伊立替康藥凍干制劑、其制備方法及用途。本發(fā)明還涉及用于制備該凍干制劑的試劑組合和溶液。

背景技術(shù)

喜樹堿是從珙桐科植物喜樹中分離的生物堿，用于治療多種腫瘤。伊立替康是半合成喜樹堿衍生物，是喜樹堿類藥物中毒性最低，療效高的藥物，是用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線藥物，也用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的治療。伊立替康的結(jié)構(gòu)如下面的式I所示。

鹽酸伊立替康的結(jié)構(gòu)如下面的式II所示。

目前市面上的伊立替康制劑為鹽酸伊立替康注射液。但是，該注射液有一定的毒性，并且在療效和穩(wěn)定性方面也需要進一步提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種試劑組合和溶液。進一步地，本發(fā)明人由該試劑組合或溶液制得了一種伊立替康凍干制劑。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該凍干制劑毒性減少、療效增強、穩(wěn)定性好。此外，本發(fā)明人還得到了制備該凍干制劑的方法。由此提供了下述發(fā)明：

本發(fā)明的一個方面涉及一種試劑組合，其包含：

伊立替康叔丁醇溶液，和白蛋白水溶液，

其中，

伊立替康叔丁醇溶液的濃度為1－6mg/ml，例如2－4mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml或6mg/ml；

伊立替康與白蛋白的質(zhì)量比為小于或等于1：8，優(yōu)選地，小于或等于1：10，

伊立替康叔丁醇溶液與白蛋白水溶液的體積比為大于或等于1：3并且小于1：1。

在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的試劑組合，其特征在于如下的(1)－(6)中的任意一項或者多項：

(1)所述伊立替康叔丁醇溶液的濃度為3mg/ml；

(2)所述白蛋白為牛血清白蛋白或人血清白蛋白；

(3)所述白蛋白水溶液的濃度為10－50mg/ml，優(yōu)選為20－25mg/ml；

(4)伊立替康與白蛋白的質(zhì)量比為(1：8)－(1：20)，優(yōu)選為(1：10)－(1：15)，更優(yōu)選為(1：10)－(1：13)；例如，1：10，1：10.8、1：11，1：12，1：13，1：14或1：15；

(5)伊立替康叔丁醇溶液與白蛋白水溶液的體積比為1：(1.1－1.5)，例如，1：1.1，1：1.2，1：1.3，1：1.4或1：1.5；優(yōu)選地，伊立替康叔丁醇溶液與白蛋白水溶液的體積比為1：1.3；

(6)所述白蛋白水溶液還包含pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸氫鈉和磷酸氫二鈉；

(7)所述白蛋白水溶液的pH值為5－9，優(yōu)選為8－9。

本發(fā)明的另一方面涉及一種溶液，其包含伊立替康、白蛋白、叔丁醇和水，

其中，

伊立替康的濃度為0.25－3mg/ml，

伊立替康與白蛋白的質(zhì)量比為小于或等于1：8，