[發(fā)明專利]一種新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710447449.6
• 申請日: 2017-06-15
• 公開（公告）號(hào): CN107049991B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭兆明;李文青;鄭坤;崔昌浩;馬昆;王黎
• 申請（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/04
• 分類號(hào): A61K47/04;A61K47/36;A61K47/18;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 李曉亮;潘迅

本發(fā)明提供一種新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)及其制備方法，該介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)中以環(huán)五肽?透明質(zhì)酸作為靶向材料、以阿霉素作為模型藥物、以介孔二氧化硅作為藥物載體。制備方法包括：1)將1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N?羥基琥珀酰亞胺(NHS)依次滴加到透明質(zhì)酸鈉水溶液中，活化1?1.5h后加入環(huán)五肽ADH?1，反應(yīng)24～48h后，對反應(yīng)液進(jìn)行透析純化后得到靶向材料環(huán)五肽?透明質(zhì)酸。2)將靶向材料溶于去離子水中，再加入EDC與NHS，活化后，加入氨基化介孔二氧化硅，反應(yīng)液離心、洗滌、純化、冷凍干燥得到產(chǎn)品。本發(fā)明能夠提高對腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的抑制率；制備工藝簡單，具有廣闊應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，提供了一種新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)。

技術(shù)背景

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥成功治療的主要障礙，超過90％的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是抑制腫瘤的早期轉(zhuǎn)移對于提高癌癥患者的生存率至關(guān)重要。腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多階段、多因素的復(fù)雜生物學(xué)過程。越來越多的證據(jù)表明，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是許多腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移早期的一個(gè)重要的過程，是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵步驟。原發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT而獲得運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，從而使腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。因此，針對EMT的治療能切實(shí)抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，會(huì)失去與基質(zhì)膜之間的聯(lián)系，細(xì)胞的形態(tài)和細(xì)胞分子標(biāo)志物的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化。其中，N-鈣粘蛋白(N-cadherin)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生 EMT時(shí)顯著高表達(dá)的分子標(biāo)志物，在腫瘤的早期侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究表明，腫瘤細(xì)胞中N-cadherin表達(dá)的上調(diào)會(huì)促進(jìn)其侵襲與轉(zhuǎn)移。因此，下調(diào)或是抑制N-cadherin的表達(dá)，是抗腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)很有潛力的治療策略。環(huán)五肽ADH-1是一種N-cadherin的拮抗劑，能夠選擇性地結(jié)合并阻斷 N-cadherin的功能，從而有效地抑制N-cadherin介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供一種新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)及其制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)，該介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)中環(huán)五肽-透明質(zhì)酸ADH-1-HA作為靶向材料、阿霉素作為模型藥物、氨基化的介孔二氧化硅作為載體。靶向材料中的環(huán)五肽 ADH-1作為發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞表面N-cadherin的靶向抑制劑；靶向材料中的透明質(zhì)酸(HA)作為主動(dòng)靶向遞送的靶頭分子，利用其與腫瘤細(xì)胞表面CD44 受體的特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的靶向識(shí)別，同時(shí)HA還作為ADH-1與氨基化的介孔二氧化硅之間的偶聯(lián)分子；采用氨基化的介孔二氧化硅作為藥物載體，利用其有序的介孔結(jié)構(gòu)、大的比表面積、良好的生物相容性及表面易于修飾等特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對藥物DOX的高效包載及對自身的表面修飾；該新型雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)對發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞具有主動(dòng)靶向結(jié)合與靶向抑制能力，能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的遷移與侵襲。

上述雙重靶向抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的介孔二氧化硅納米給藥系統(tǒng)的制備方法：

第一步，合成靶向材料環(huán)五肽-透明質(zhì)酸(ADH-1-HA)

1.1)將透明質(zhì)酸鈉溶于去離子水并置于茄型瓶中，室溫下溶脹12～24h，得到透明質(zhì)酸鈉水溶液。所述的透明質(zhì)酸鈉水溶液的濃度為15～31mg/ml，透明質(zhì)酸鈉的分子量為37KDa。

1.2)將1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)依次滴加到透明質(zhì)酸鈉水溶液中，活化透明質(zhì)酸鈉中的羧基 1～1.5h，得到混合溶液。所述的EDC與NHS的摩爾比為1:1～0.5，透明質(zhì)酸鈉中的羧基與EDC的摩爾比為1:1～1.5。