[發明專利]一種含有阿司匹林的偶聯物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710443813.1
• 申請日: 2017-06-13
• 公開（公告）號: CN107417661A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 劉連;劉騰;彭詠波;邱橋春
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07D317/68
• 分類號: C07D317/68;A61K31/36;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 廣東廣信君達律師事務所44329
• 代理人: 張燕玲,楊曉松

技術領域

本發明屬于天然藥物和藥物治療領域，特別涉及一種含有阿司匹林的偶聯物及其制備方法和用途。

背景技術

癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑癥，現已成為僅次于心血管病的第二大殺手，所以尋找安全、有效、低毒的抗腫瘤藥物和研究其作用機理，具有重要意義。

雙環醇(bicyclol,BC)，化學名稱為(E)-3，5，4-三羥基二苯乙烯。為聯苯雙酯結構類似物，具有抗肝炎病毒和抗肝細胞損傷兩方面的作用。雙環醇是多酚類化合物雙環醇其化學式為4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯苯，分子式為C₁₉H₁₈O₉，臨床上可用于治療慢性肝炎所致的氨基轉移酶升高。近年來，BC防治惡性腫瘤的研究備受關注(BMC Cancer.2016；16(1):742.)。其結構式如下所示：

雙環醇能顯著降低谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的活性，保護肝谷胱甘肽的排空，減輕肝細胞的變性及降低炎癥反應。雙環醇在具有保肝護肝活性的同時具有良好的廣譜抗腫瘤活性，能作用于腫瘤發生的不同階段，包括抑制腫瘤的形成、阻礙腫瘤誘發和誘導腫瘤細胞分化以及有效地抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細胞的侵害和轉移。

阿司匹林有良好的解熱鎮痛作用，用于治感冒、發熱、頭痛、牙痛、關節痛、風濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用于血管形成術及旁路移植術也有效。近年來研究發現，阿司匹林不僅能預防癌發生，還對多種癌細胞的生長具有顯著地抑制作用，并促進癌細胞發生凋亡，為腫瘤治療提供了新的策略。

目前，雙環醇在體內的活性偏低、吸收少、溶解性差、代謝過快和生物利用度低，這些特性極大地限制了它的應用。目前以雙環醇為先導化合物與COX2抑制劑阿司匹林直接偶聯成靶向癌細胞的前藥，此類化合物的合成及靶向性研究國內外均未見其報道。

發明內容

為了克服現有技術中存在的缺點和不足，本發明的首要目的在于提供一種含有阿司匹林的偶聯物；該偶聯物是由雙環醇和阿司匹林偶聯而成。

本發明的另一目的在于提供一種上述含有阿司匹林的偶聯物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述含有阿司匹林的偶聯物的用途。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種含有阿司匹林的偶聯物，該偶聯物是由雙環醇和阿司匹林偶聯而成，具有如下式(Ⅰ)所示的結構式：

所述雙環醇和阿司匹林通過酯鍵偶聯。

上述的一種含有阿司匹林的偶聯物的制備方法，包括以下操作步驟：將雙環醇和阿司匹林在無水二氯甲烷中，在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下，室溫反應過夜，過濾，過硅膠色譜柱，旋蒸，干燥，即可獲得目標化合物。

所述室溫為25-30℃。

所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為(1～3):1。

所述硅膠色譜柱所用的洗脫溶劑為乙酸乙酯和石油醚，溶劑體積比為(2～10):7。

上述的一種含有阿司匹林的偶聯物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

上述的一種含有阿司匹林的偶聯物及其藥學上可接受的鹽在制備抗炎藥物或美容品中的用途。

一種藥物組合物，其中含有治療有效量的上述的含有阿司匹林的偶聯物或其藥學上可接受的鹽及載體。

上述的一種藥物組合物在制備抗腫瘤藥物、抗炎藥物或美容品中的用途。

本發明與現有技術相比具有如下突出的優點及有益效果：

本發明合成了一種抗腫瘤藥物雙環醇與解熱鎮痛藥物阿司匹林偶聯的化合物，通過體外MTT檢測實驗，發現其對腫瘤細胞株(MCF-7、K562、A549和HepG2細胞)具有很好的抑制效果，比雙環醇的IC₅₀值強3-5倍，但對正常肝細胞L-O2低毒。該化合物以兩個藥物分子偶聯成靶向前藥的方式治療癌癥，克服雙環醇溶解性差，復合阿司匹林抗癌協同效應，達到通過增強細胞凋亡的途徑清除癌細胞的效果。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1：