[發(fā)明專利]一種米諾地爾的合成與精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710439588.4
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107129470A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李光文;倪國成;李劍平
• 申請（專利權(quán)）人: 常州市天華制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/50
• 分類號: C07D239/50
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 夏平,韓正玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種米諾地爾的合成與精制方法，具體說該方法是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶為原料經(jīng)氧化、縮合兩步反應(yīng)得到米諾地爾粗品，然后經(jīng)精制得到純品米諾地爾，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

背景技術(shù)

米諾地爾又名敏樂啶、長壓定，化學(xué)名為6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，是一種一種鉀通道開放藥的抗高血壓藥，對于血管擴張的作用具有選擇性，具有較強的降壓作用，臨床上通常與其它合成降壓藥配伍使用，用于治療急亞性及原發(fā)性高血壓。同時還具有促進毛發(fā)再生的作用，還可作為局部外用脫發(fā)治療。

目前米諾地爾的合成方法僅有少量文獻報道，具體的為以下方法：

以氰乙酸甲酯和硝酸胍為原料，經(jīng)過環(huán)合、氯化、氧化、縮合四步反應(yīng)得到米諾地爾，總收率為25.9％。但此方法使用的硝酸胍為原料，其作為火炸藥原料，極易爆炸，存在嚴重安全隱患，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是針對上述存在的問題提供一種米諾地爾的合成與精制方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種米諾地爾的合成與精制方法，其特征在于：該方法是2,4-二氨基-6-氯嘧啶經(jīng)過氧苯甲酸低溫氧化得到6-氨基-1,2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-氯嘧啶，所述的6-氨基-1,2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-氯嘧啶與六氫吡啶在堿催化劑存在的條件進行縮合反應(yīng)，得到米諾地爾粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解后加入活性炭脫色、過濾、干燥得到純品米諾地爾。

本發(fā)明技術(shù)方案中：氧化反應(yīng)的溫度為-15-25℃。作為優(yōu)選：氧化反應(yīng)的時間為2-8h。

本發(fā)明技術(shù)方案中：縮合反應(yīng)所用堿催化劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉和乙酸鈉中的至少一種。作為優(yōu)選：縮合反應(yīng)的溫度為40-120℃。作為優(yōu)選：縮合反應(yīng)的時間為4-12h。

本發(fā)明技術(shù)方案中：粗品溶解所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一種或幾種溶劑的混合。

有益效果：

本法具有反應(yīng)條件溫和，操作安全、反應(yīng)步驟少，后處理方便，產(chǎn)品收率高，經(jīng)過精制后純度可達99.5％以上。是一種操作簡單安全、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的有效方法。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。

實施例1

6-氨基-1,2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-氯嘧啶合成

稱取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(323g，2.0mol，1.0eq)、二氯甲烷(970mL)加入到2L的四口燒瓶中，攪拌溶解澄清，冷卻至-10℃，加入過氧苯甲酸(533g，2.2mol，1.1eq)，攪拌15min，然后控溫-10℃下緩慢加入30％的氫氧化鈉水溶液(347g)，然后升溫至5℃，保溫反應(yīng)6h，TLC監(jiān)控原料消失(V_DCM/_MeOH＝15：1)，停止反應(yīng)，過濾，干燥得6-氨基-1,2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-氯嘧啶255g，收率為79.4％，測定熔點為189℃，HPLC純度97.3％，¹H-NMR(d₆-DMSO)δ：3.07(s,1H，OH)δ：6.08(s,1H，C-H)，δ：7.54(s,H，NH)，δ：8.56(s,2H，NH₂)。

米諾地爾合成

稱取6-氨基-1,2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-氯嘧啶(192.6g，1.2mol，1.0eq)，1,4-二氧六環(huán)(500mL)加入到2L的四口燒瓶中，室溫攪拌溶解澄清，然后加入六氫吡啶(132.8g，1.56mol，1.3eq)、碳酸鉀(216g，1.56mol，1.3eq)，升溫至100℃反應(yīng)4h，TLC監(jiān)控原料消失(V_CHCl3/_MeOH＝10：1)，停止反應(yīng)，冷卻至5℃，析出固體，過濾，即得米諾地爾粗品201g，收率為80.2％，純度為94.8％。

米諾地爾精制

將201g米諾地爾粗產(chǎn)品加入3000mL的乙醇，加熱完全溶解，冷卻，滴加3200毫升的水，室溫攪拌1h，得到淡黃色產(chǎn)物；過濾，烘干。將190g純化后的米諾地爾溶于2500mL甲醇中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，過濾，冷卻至0℃，過濾，50℃真空干燥，即得白色固體米諾地爾精制品172g，收率為85.6％。測定m.p：271℃，純度99.6％。

實施例2