[發明專利]一種地塞米松及倍他米松關鍵中間體的制備方法

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• 申請號: 201710437594.6
• 申請日: 2017-06-10
• 公開（公告）號: CN107417754A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 徐潤星;張學忠;王錦凱
• 申請（專利權）人: 浙江圃瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種中間體的制備方法，具體是一種地塞米松及倍他米松關鍵中間體的制備方法。

背景技術

地塞米松系列和倍他米松系列藥品的關鍵中間體是同一種化合物，其結構式如下所示：

上述關鍵中間體化合物通過9位氟代可以很方便的制得地塞米松或倍他米松，通過3位、6位、16位、21位的一系列修飾可以制得系列藥品。在中國專利CN101397319中提供了一種在脂肪醇、鹵代烴、酮類或醚類溶劑中通過生成鹵化物然后使用堿來進行環氧化再使用強堿水解制得9,11β-環氧甾族化合物的方法，在美國專利US3725392中也提供了一種類似的方法來制得9,11β-環氧甾族化合物。但是，上述方法在環氧和水解過程中會生成2-5％的有機雜質，影響了產品的質量和收率，因此，需要進一步改進。

發明內容

本發明的目的在于提供一種地塞米松及倍他米松關鍵中間體的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種地塞米松及倍他米松關鍵中間體的制備方法，所述地塞米松及倍他米松關鍵中間體的結構式如下：

其具體步驟如下：

(1)化合物Ⅰ首先經過脫水反應脫去一分子的水，制得化合物Ⅱ；

(2)在酸性條件下，化合物Ⅱ與乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；

(3)在強堿的條件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；

(4)化合物Ⅳ在金屬催化劑的存在下通過氧化脫氫反應制得地塞米松及倍他米松關鍵中間體；

其結構式如下：

作為本發明進一步的方案：所述步驟(1)中脫水反應需要使用脫水劑，脫水劑選用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脫水劑與化合物Ⅰ的重量比為1：(2-6)；反應溫度為0-50℃。

作為本發明進一步的方案：所述步驟(2)酸性條件采用試劑PTS或三氟化硼的乙醚溶液控制。

作為本發明進一步的方案：所述步驟(3)反應時的溫度為-60-100℃，并采用強堿作為催化劑，壓強為常壓。

作為本發明進一步的方案：所述步驟(3)中的強堿為二(三甲基硅基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰和異丁基鋰中的至少一種。

作為本發明進一步的方案：所述步驟(3)的反應溫度為40-60℃，并向反應容器內部通入保護氣體，如氮氣。

作為本發明進一步的方案：所述步驟(4)金屬催化劑為鎳、銠、鈦或鈀的鹽。

本發明需要將制得的地塞米松及倍他米松關鍵中間體的溶液進行提純，首先將溶液加入到水中稀析，攪拌1小時后靜置2小時，然后通過抽濾、水洗、濾餅干燥，得到地塞米松及倍他米松關鍵中間體的粗品。將所得粗品投入到打漿反應瓶中，加入100ml甲醇，升溫至40-50℃，保溫攪拌2小時，慢慢降溫至10℃，抽濾，少量甲醇漂洗，濾餅50℃熱風循環烘干，得到地塞米松及倍他米松關鍵中間體的精品。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明通過脫水反應、加成反應、取代反應、脫氫反應直接制得地塞米松及倍他米松關鍵中間體，使用了一種全新的制備工藝，其工藝簡單，物料轉化率高，最終產品的純度高，保證了地塞米松及倍他米松關鍵中間體的質量高。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

本發明實施例中，一種地塞米松及倍他米松關鍵中間體的制備方法，所述地塞米松及倍他米松關鍵中間體的結構式如下：

其具體步驟如下：

(1)化合物Ⅰ首先經過脫水反應脫去一分子的水，制得化合物Ⅱ；

(2)在酸性條件下，化合物Ⅱ與乙醇或原甲酸三乙酯加成得3-醚化物Ⅲ；

(3)在強堿的條件下，向3-醚化物Ⅲ的溶液中通入溴甲烷，得到16-上甲基的化合物Ⅳ；

(4)化合物Ⅳ在金屬催化劑的存在下通過氧化脫氫反應制得地塞米松及倍他米松關鍵中間體；其結構式如下：

所述脫水反應中需要使用脫水劑，脫水劑選用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯、硫酸等，脫水劑與化合物Ⅰ的重量比為1：2；反應溫度為0℃。