[發明專利]一種色胺酮及其衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201710436408.7
• 申請日: 2017-06-12
• 公開（公告）號: CN107141296B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 邵鶯;黃磊;鄭昊;童晶晶
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

本發明公開了一種采用靛紅和醋酸銅反應合成色胺酮及其衍生物的方法。該合成方法是采用取代靛紅為原料，加入醋酸銅作為氧化劑，添加DMF、DMAc、NMP、1,2,4?三甲苯、鄰二甲苯、DMSO中的一種作為溶劑，溫度控制在110～140℃反應12～24小時，冷卻，抽濾，除去未反應銅鹽固體后，用水洗滌，用二氯甲烷回萃，干燥，柱層析分離得到淺黃色色胺酮及其衍生物。本合成方法原料簡單易得，操作簡便，環境較為友好。

技術領域

本發明屬于有機化工藥物合成領域，特別涉及一種色胺酮及其衍生物的合成方法。

背景技術

色胺酮(Tryptanthrin)是一種喹唑啉酮類生物堿，黃色針狀結晶，主要存在于馬藍、菘藍、蓼藍等植物中(Honda G，etal.Planta Medica，1980，38(3)：275-276.)。用甲醇可從鶴頂蘭中提取八種吲哚喹唑啉類化合物，其中包括色胺酮及其類似物phaitanthrins A-E，methylisatoid和candidine。在這些化合物中，多個文獻報道，色胺酮具有優良的抗腫瘤活性，包括抗人乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NCI-H460)，中樞神經系統癌(SF-268)細胞等。色胺酮還具有顯著的抗利什曼原蟲的活性，這是目前對抗利什曼原蟲的最有效的治療方法(Oberthur C，etal.Mycopathologia，1999，144(1)：9-12)。色胺酮對羊毛小孢子菌，石膏樣癬菌等皮膚病真菌有較強的抑菌作用。綜上，色胺酮是一種非常難得的藥用資源，具有很大的開發新藥的潛力。

色胺酮的人工合成在1915年就有了報道，Friedlander用水溶液處理吲哚醌得到色胺酮，但產率極低，沒有任何實用價值(Friedlander,N.；Roschdestwensky,P.Chem.Ber.1915,48,1841.)。早期的合成方法包括從靛紅出發通過電化學合成或者與KMnO₄、POCl₃合成得到，其產率不高。Moskovkina用KMnO₄或者POCl₃與靛紅反應得到色胺酮的產率分別為50％、45％，產率并不是很理想。(Moskovkina,T.V.；Kalinovski i,A.I.；Makhan’kov,V.V.Russian J.Org.Chem.2012,48,123.)(Moskovkina,T.V.；Denisenko,M.V.；Kalinovskii,A.I.；Stonik,V.A.Russian J.Org.Chem.2013,49,1740)。Jahng從靛紅出發，與鄰氨基苯甲酸在吡啶或者氯化亞砜中回流的條件下縮合得到色胺酮，吡啶是一種有強烈刺激氣味的溶劑，對人體健康有一定影響。(Jahng,K.C.；Kim,S.I.；Kim,D.H.；Seo,C.S.；Son,J.K.；Lee,S.H.；Lee,E.S.；Jahng,Y.D.Chem.Pharm.Bull.2008,56,607–609.)(Liang J L,Park S E,Kwon Y,et al.[J].BioorganicMedicinal Chemistry,2012,20(16):4962-7.)Sung以三乙胺為溶劑，通過靛紅和靛紅酸酐的縮合得到產物色胺酮。(Sung-tsai,Ji-wang,chern,et al.[J].Acta Pharmacologica Sinica,2010,31(2):259-264.)Eguchi從2-疊氮基苯甲酰氯在堿的作用下通過分子內的氮雜-Wittig反應與靛紅合環得到色胺酮。

(Eguchi,S.；Takeuchi,H.；Matsushita,Y.Heterocycles 1992,33,153.)，(Lee,E.-S.；Park,J.-G.；Jahng,Y.Tetrahedron Lett.2003,44,1883.)