[發(fā)明專利]咪唑共價(jià)配位的sandwich型多金屬鎢酸鹽、制備方法及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710436401.5
• 申請(qǐng)日: 2017-06-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107266507A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪魯彬;趙紅霞;刁國(guó)旺;李歡;梁大帥;楊光
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F19/00
• 分類號(hào): C07F19/00;A61K31/555;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心32203
• 代理人: 鄒偉紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物及其合成方法，涉及到咪唑共價(jià)配位的sandwich型多金屬鎢酸鹽類化學(xué)藥物及其合成方法以及抗癌技術(shù)領(lǐng)域

背景技術(shù)

當(dāng)今社會(huì)，高致死率的惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康的頭號(hào)殺手，因此世界各國(guó)高度重視癌癥預(yù)防與治療。目前臨床上普遍采用化學(xué)治療、手術(shù)治療以及放射線治療等手段治療腫瘤。1969年，美國(guó)化學(xué)家Rosenberg首次發(fā)現(xiàn)順鉑(cisplatin)具有抗腫瘤活性，隨后1979年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了順鉑作為第一個(gè)治療癌癥的無(wú)機(jī)藥物應(yīng)用于臨床。此后其他鉑配合物作為抗腫瘤藥物相繼上市和應(yīng)用于臨床。但是鉑類配合物也存在許多缺點(diǎn)：藥物水溶性差；且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴(yán)重的腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性及胃腸道毒性，長(zhǎng)期用藥治療腫瘤易產(chǎn)生耐藥性。因而促使科研工作者突破傳統(tǒng)鉑類配合物結(jié)構(gòu)理念，研究開(kāi)發(fā)新型的抗癌腫瘤藥物受到廣泛關(guān)注。

多金屬氧酸鹽藥物是一類新型的無(wú)機(jī)類藥物。由于多金屬氧酸鹽本身的結(jié)構(gòu)種類繁多，而且元素周期表中半數(shù)以上元素的原子都可以作為其雜原子，再加上雜原子在多酸中的位置與比例可以呈多樣性變化，從而使得多酸品種豐富、變化萬(wàn)千。多金屬氧酸鹽的極性、氧化還原電勢(shì)、表面電荷分布、形狀及酸度等一系列理化性質(zhì)是其具有藥學(xué)活性的基礎(chǔ)。近年來(lái)，多金屬氧酸鹽最重要的熱門前沿研究課題之一是其抗癌生物活性在新藥開(kāi)發(fā)及應(yīng)用領(lǐng)域的研究，并且已取得重要進(jìn)展。早在1971年，Raynaud研究發(fā)現(xiàn)，Keggin結(jié)構(gòu)雜多酸鹽[SiW₁₂O₄₀]^4‐能夠抑制莫羅尼氏鼠科等和肉瘤病毒(MoMSV)在胚胎鼠纖維原細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移。1996年，劉術(shù)俠等報(bào)道了(NH₄)_4.5H_3.5[PtMo₆O₂₄]·nH₂O和(NH₄)₃H₆[RMo₆O₂₄]·nH₂O(R＝Rh，F(xiàn)e，Co)1:6型Anderson結(jié)構(gòu)鑰系雜多酸對(duì)人鼻咽癌KB細(xì)胞的抑制作用。研究表明，Anderson結(jié)構(gòu)鑰系雜多酸鹽空間體積較小，活性較高(IC₅₀<4mg/L)。2004年，王恩波課題組報(bào)道了硼鎢酸嘧啶鹽(PBT)(氟脲嘧啶‐keggin結(jié)構(gòu)雜多鎢酸鹽)的抗癌活性。近年來(lái)，許多研究者根據(jù)雜多化合物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了一些雜多化合物與生物小分子如氨基酸，嘧啶及二肽等結(jié)合生成無(wú)機(jī)‐有機(jī)雜化的具有一定生物學(xué)活性的新型化合物。

目前雜多酸鹽體外抗癌作用以Keggin結(jié)構(gòu)最多，Anderson結(jié)構(gòu)和Dawson結(jié)構(gòu)及非經(jīng)典結(jié)構(gòu)的研究較少，Keggin結(jié)構(gòu)對(duì)多種癌細(xì)胞有較好的抑制作用，毒性較低；體外研究文獻(xiàn)主要采用MTT(或MTS)法對(duì)多金屬氧酸鹽的不同癌細(xì)胞抑制活性進(jìn)行篩選；體內(nèi)研究主要集中于Keggin結(jié)構(gòu)及非經(jīng)典結(jié)構(gòu)雜多酸鹽，研究?jī)?nèi)容主要是對(duì)鼠急性毒性、實(shí)體腫瘤抑制率(瘤重)、體重、存活時(shí)間及小鼠胸腺指數(shù)和脾指數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行研究；多金屬氧酸鹽抗癌生物活性機(jī)制研究主要包括氧化還原機(jī)制和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)機(jī)制。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外多金屬氧酸鹽抗癌生物活性研究尚存在諸多問(wèn)題，包括化合物合成成本較高，毒副作用較大，產(chǎn)量較低，作用機(jī)制尚不夠明確，多為推理性研究，缺乏實(shí)際證據(jù)等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有無(wú)機(jī)‐有機(jī)雜化的咪唑共價(jià)配位的sandwich型多金屬鎢酸鹽，該鹽具有活性高、毒性低、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)肝癌(7721，HepGe 2)，肺癌(A549，H1299)腫瘤有較好的細(xì)胞毒性。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一種具有抗癌活性的咪唑共價(jià)配位的sandwich型多金屬鎢酸鹽，其化學(xué)式為Na_0.7Ni_5.7(C₃H₄N₂)}₃(SbW₉O₃₃)₂]·28H₂O，其晶體結(jié)構(gòu)如下：

晶體數(shù)據(jù)如下：

上述咪唑共價(jià)配位的sandwich型多金屬鎢酸鹽的制備方法，包括如下步驟：