[發明專利]布南色林中間體對氟苯甲酰乙腈的合成方法

有效

• 申請號: 201710436175.0
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107056653B
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 李敬豪;王濤;鐘旭斌;張裕容;汪華;陳亭亭
• 申請（專利權）人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/40
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供一種合成布南色林中間體對氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步驟：(1)將乙腈、叔丁醇、對氟苯甲腈及有機溶劑A配成混合溶液；(2)將叔丁醇鉀和有機溶劑A加入反應器中，然后加入步驟(1)得到的混合溶液，攪拌反應，得到3?氨基?3?對氟苯基丙烯腈；(3)將3?氨基?3?對氟苯基丙烯腈用鹽酸溶液進行水解，得到對氟苯酰乙腈；其中所述有機溶劑A為異丙醚和/或四氫呋喃。本發明的方法以叔丁醇鉀作為縮合劑，大大提高了工藝的安全性。叔丁醇鉀性質溫和，具吸濕性但不易燃，能在較寬的溫度和濕度范圍使用，更有利于工業化生產。同時本發明的方法收率穩定，所得產品純度高。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，具體地涉及一種合成布南色林的中間體——對氟苯甲酰乙腈的方法。

背景技術

對氟苯甲酰乙腈是合成布南色林的重要中間體，在工業上得到廣泛應用。對氟苯甲酰乙腈經與環辛酮經環合、氯代、縮合反應可制備得到布南色林成品，合成路線如下。

目前，對氟苯甲酰乙腈現有的制備方法主要有：

文獻1：參考J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389采用對氟苯甲腈為起始原料，經與乙腈縮合、水解制得對氟苯甲酰乙腈，合成路線如下：

文獻2：參考中國醫藥工業雜志2009,40(4)采用對氟苯甲酸甲酯為起始原料，經與乙腈縮合制得對氟苯甲酰乙腈，合成路線如下：

上述工藝路線均存在的缺陷是：均用到了危化品氫化鈉作為反應的縮合劑，該化合物吸水性極強，遇水易燃，生產上存在極大安全隱患。

CN1872859發表了另外一種合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(Scheme 2)。此方法用氨基鈉作為堿，在室溫下用乙腈和對氟苯甲酸甲酯進行反應制備4-氟苯甲?；译?，此方法會生成大量雜質，不僅收率較低，且產物純度不高，為油狀物，不利于工藝放大。

專利WO2003076405、CN102030707等相關文獻資料公開了4-氟苯甲?；译娴囊环N合成方法(Scheme 1)，并且這種方法是最受關注的合成方法。但這種方法合成出來的產品會含有約0.5％的4-甲氧基苯甲?；译婧图s0.5％的苯甲?；译妫捎谶@兩種副產物和4-氟苯甲?；译娴男再|極為相似，很難用重結晶或柱分離等常用手段把它們除掉，并且它們的衍生物在藥物的標準中必須小于0.1％，因此這種合成方法對于來合成作為藥物中間體的4-氟苯甲?；译鎭碚f明是有明顯缺陷的。

發明內容

針對現有技術存在的缺陷，本發明提供一種改進的布南色林中間體—對氟苯甲酰乙腈的合成方法，改進后的工藝操作安全性高、收率穩定、產品質量良好，適用于生產放大。本發明方法的合成路線如下：

具體地，本發明的布南色林中間體對氟苯甲酰乙腈的制備方法包括以下步驟：

(1)將乙腈、叔丁醇、對氟苯甲腈及有機溶劑A配成混合溶液；

(2)將叔丁醇鉀和有機溶劑A加入反應容器中，然后加入步驟(1)所得的混合溶液，攪拌反應，得到3-氨基-3-對氟苯基丙烯腈；

(3)將3-氨基-3-對氟苯基丙烯腈用鹽酸溶液進行水解，得到對氟苯甲酰乙腈；

其中，在步驟(1)和步驟(2)中，所述有機溶劑A為異丙醚和/或四氫呋喃。

優選地，在本發明方法的步驟(1)中，所述有機溶劑A為異丙醚。