[發(fā)明專利]氯化二亞苯基碘鎓在制備治療細(xì)菌感染藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710434343.2
• 申請(qǐng)日: 2017-06-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107137390A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉鑫;祝元鋒;鄭新川;鄭江;王寧;陳曉麗;范仕郡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/33
• 分類號(hào): A61K31/33;A61P31/04
• 代理公司: 重慶志合專利事務(wù)所50210
• 代理人: 胡榮琿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及氯化二亞苯基碘鎓用于制備細(xì)菌感染治療藥物的用途。

背景技術(shù)

感染性疾病是指病原微生物入侵機(jī)體并在局部或全身大量繁殖所引發(fā)的器質(zhì)性或功能性損害，是導(dǎo)致臨床患者死亡的主要因素之一。細(xì)菌是最為常見(jiàn)的病原微生物，細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體中，一方面通過(guò)侵襲定植或釋放毒素等形式直接造成組織臟器損傷，另一方面細(xì)菌的菌體成分還可刺激機(jī)體炎癥細(xì)胞活化，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1、IL-6和HMGB-1等炎癥介質(zhì)的大量釋放，進(jìn)而引發(fā)失控性炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致機(jī)體多器官、多系統(tǒng)的損傷和功能紊亂。最終導(dǎo)致患者死亡。

抵御細(xì)菌感染主要依賴于外源性的抗菌藥物和機(jī)體自身的免疫防御功能。抗生素的應(yīng)用和更新發(fā)展曾一度使得細(xì)菌性疾病得到有效的控制，但由于細(xì)菌耐藥性的增加以及多重耐藥細(xì)菌的不斷出現(xiàn)，以抗生素為代表的抗菌藥物的研發(fā)和應(yīng)用已陷入困境。在此情況下，從提高機(jī)體自身免疫防御的角度出發(fā)，積極尋找新型抗菌藥物，對(duì)于拓寬細(xì)菌感染、特別是耐藥菌感染的解決措施就具有重要的意義。

機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)是應(yīng)對(duì)病原體入侵的第一道免疫防線。天然免疫細(xì)胞的吞噬效應(yīng)對(duì)其發(fā)揮抗菌防御功能至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞因廣泛分布于皮膚以及各組織臟器中，因而在天然免疫細(xì)胞中最先感知和抵御病原體入侵。研究表明，巨噬細(xì)胞通過(guò)直接吞噬作用，經(jīng)內(nèi)體-溶酶體途徑介導(dǎo)對(duì)病原體的降解清除。吞噬作用也可與細(xì)胞自噬作用結(jié)合，加快巨噬細(xì)胞內(nèi)體的酸化成熟及其與溶酶體的結(jié)合，提高對(duì)酵母真菌等的處理能力。另一方面，巨噬細(xì)胞吞噬病原體后，也可經(jīng)抗原提呈作用活化特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)病原體的清除作用。基于上述認(rèn)識(shí)，巨噬細(xì)胞的吞噬能力對(duì)于機(jī)體抗菌免疫防御非常重要，基于調(diào)節(jié)細(xì)胞吞噬能力的策略有望為尋找感染性疾病的新型藥物靶點(diǎn)提供新思路。

氯化二亞苯基碘鎓（diphenyleneiodonium chloride, DPI）屬于聯(lián)苯碘類化合物，最早發(fā)現(xiàn)其具有抑制糖異生的效應(yīng)，可導(dǎo)致血糖降低。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，該化合物的藥理作用主要與其抑制NADPH氧化酶的活性，進(jìn)而抑制呼吸鏈有關(guān)。研究表明，氯化二亞苯基碘鎓可能通過(guò)與NADPH氧化酶的黃素基團(tuán)發(fā)生相互作用而抑制相應(yīng)電子轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而抑制電子傳遞和ROS產(chǎn)生，上述作用機(jī)制也是目前該化合物的公認(rèn)藥理機(jī)制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種氯化二亞苯基碘鎓在制備治療細(xì)菌感染藥物中的用途，該藥物可上調(diào)天然免疫細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬活性，抑制細(xì)菌感染所致的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌的抵抗能力。其特點(diǎn)是通過(guò)增加機(jī)體天然免疫細(xì)胞的吞噬能力實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌的吞噬和殺傷，是一種在預(yù)防及治療細(xì)菌感染性疾病的新型的抗菌藥物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

氯化二亞苯基碘鎓在制備治療細(xì)菌感染藥物中的用途。

所述的細(xì)菌為革蘭陽(yáng)性細(xì)菌或革蘭陰性細(xì)菌。

所述藥物用于增加機(jī)體天然免疫細(xì)胞的吞噬能力。

所述天然免疫細(xì)胞為單核巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞。

所述氯化二亞苯基碘鎓為碘鎓鹽類化合物，其分子量為314.55，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為C₁₂H₈ClI。分子結(jié)構(gòu)如下：

所述藥物按照每公斤體重0.1-1 mg給藥，每天1次，給藥方式為靜脈注射。

申請(qǐng)人對(duì)氯化二亞苯基碘鎓的促吞噬和抗菌、抗炎活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氯化二亞苯基碘鎓可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性細(xì)菌的吞噬作用，抑制細(xì)菌感染所致的炎癥反應(yīng)損傷，提高細(xì)菌感染小鼠模型的存活率。因此，該化合物可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體自身細(xì)胞的吞噬能力從而實(shí)現(xiàn)抗感染作用，并為其可能作為抗感染藥物應(yīng)用到臨床奠定基礎(chǔ)。

申請(qǐng)人對(duì)氯化二亞苯基碘鎓的體外促吞噬作用進(jìn)行了藥理學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)表明，其可促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌，且該作用與其促進(jìn)鈣離子內(nèi)流、上調(diào)肌動(dòng)蛋白的活性有關(guān)；同時(shí)，氯化二亞苯基碘鎓可在體內(nèi)外抑制細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，降低小鼠組織細(xì)菌計(jì)數(shù)，提高存活率。申請(qǐng)人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，氯化二亞苯基碘鎓介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌活性與其對(duì)NADPH氧化酶和ROS的抑制效應(yīng)無(wú)關(guān)，因此是一種新穎的藥理作用。

本發(fā)明所述藥物并非直接針對(duì)細(xì)菌，而是通過(guò)誘導(dǎo)或增強(qiáng)機(jī)體的自噬效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)，故對(duì)細(xì)菌的殺傷效應(yīng)具有廣譜性的特點(diǎn)，特別是對(duì)耐藥細(xì)菌也具有良好的殺菌活性，可用于預(yù)防、治療細(xì)菌感染性疾病相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)。

附圖說(shuō)明