[發明專利]用于治療心力衰竭的藥物及其篩選方法和制備方法

有效

• 申請號: 201710433861.2
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107252491B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 汪道文;陳琛;李華萍;樊佳慧
• 申請（專利權）人: 汪道文;陳琛;李華萍
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7088;C12Q1/6876;C12N15/864;A61P9/04
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 向群

本發明涉及一種用于治療心力衰竭的藥物，屬于生物醫藥領域。所述抗心衰藥物的藥效成分以hsa?miR?665為藥物靶點，且通過結合、降解、和/或下調表達所述hsa?miR?665起到所述治療心力衰竭的藥效。本發明還提供可降解、和/或下調表達所述hsa?miR?665的物質；和/或，與hsa?miR?665反義互補的序列片段anti?hsa?miR?665；和/或，表達與hsa?miR?665反義互補的序列片段anti?hsa?miR?665的重組質粒；和/或，表達與hsa?miR?665反義互補的序列片段anti?hsa?miR?665的重組腺相關病毒質粒pAAV?D(+)?anti?miR?665，在制備抗心衰藥物方面的用途。基于此，本發明還提供一種抗心衰藥物的篩選方法和制備方法。經動物試驗證實本發明提供的抗心衰藥物可顯著改善心衰動物的心臟功能，起到有效的抗心衰作用。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種以miRNA-665為藥物作用靶點的用于治療心衰 的藥物及其篩選方法和制備方法。

背景技術

microRNA(miRNA,miR)是一類新近發現的來源于內源性發夾結構轉錄本的長度大約 為22個核苷酸的內源性小分子非編碼單鏈RNA，通過與靶mRNA的3’非翻譯區(3’untranslated region,3’UTR)特異性結合，促進靶mRNA降解，或者抑制靶mRNA翻譯，降 低編碼蛋白質水平，從而實現對基因轉錄后的表達調控。miRNA與機體的多種疾病聯系緊密，包括神經退行性疾病、糖尿病、腎病以及腫瘤等。近年來的研究發現，miRNA在心臟的生成、發育和功能方面均有著重要作用。

心力衰竭是我國年死亡率最高的疾病之一，是多種心臟疾病發展的終末階段，如冠心病、 心律失常和高血壓等，導致社會經濟負擔加重。關于心力衰竭的預防、診斷和治療工作，目 前仍存在巨大的不足，治療率、控制達標率低，心功能III-IV級的心力衰竭患者其年死亡率達 到40％。

心力衰竭的病因和發病機制復雜，涉及多種信號通路。目前世界衛生組織推薦的藥物治 療方案包括：利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、 血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、洋地黃和伊伐布雷定，但尚不能達到讓人滿意的效果。 miRNA參與許多重要病理生理過程，由于單一miRNA可調控多個靶基因的表達，因此針對疾 病關鍵miRNA靶點的藥物可參與多種信號通路調控，從而為心力衰竭的治療帶來新的希望。

近年來研究發現，miR-208a可導致肌肉生長抑素和甲狀腺激素相關蛋白等與心肌生長和 肥厚相關的負調節因子減少，導致心肌肥厚甚至心力衰竭。但是目前為止尚未見關于miR-665 在心力衰竭中的治療作用及相關的治療藥物用途的報道。

目前多采用腺病毒和慢病毒作為miRNA的表達載體，但腺病毒載體表達時間短、對機 體有免疫原性，慢病毒多由白血病病毒或HIV改造而來，生物安全性堪憂，均不適合將來的 臨床應用。

發明內容

本發明人根據本領域客觀存在的上述問題和不足，偶然發現了hsa-miR-665與心衰發生 機制之間的關系，并進一步進行分子實驗，開放出一種以hsa-miR-665為藥物靶點的抗心衰 藥物，同時進行動物實驗驗證其效果，發現以hsa-miR-665為藥物作用靶點，且下調表達 hsa-miR-665的分子能顯著改善小鼠心臟功能，治療心力衰竭。

本發明的技術方案如下：