[發明專利]環膽烷羧酸酯衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710433740.8
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN109021059A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 張慶文;唐飛;李晴晴;余汝意;任杰;齊麗春
• 申請（專利權）人: 鄭州泰豐制藥有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00;C07J9/00
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;周世亮

1.一種環膽烷羧酸酯衍生物，其化學結構式如式I所示：

其中，R₁為直鏈或者支鏈的C₁-C₁₂烷基；R₂為甲基或乙基。

2.如權利要求1所述的環膽烷羧酸酯衍生物，其中，R₁為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基；R₂為甲基或乙基。

3.如權利要求1所述的環膽烷羧酸酯衍生物，為如下化合物：

4.如權利要求1-3任意一項所述的環膽烷羧酸酯衍生物的制備方法，其化學反應式如下：

其步驟如下：

碘化物V與丙烯酸酯在零價鎳介導下共軛加成，得到相應的式I化合物；

其中，R₁為直鏈或者支鏈的C₁-C₁₂烷基，R₂為甲基或乙基。

5.如權利要求4所述的制備方法，所述R₁為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或十二烷基，R₂為甲基或乙基。

6.如權利要求4或5所述的制備方法，碘化物V選自如下化合物：

7.如權利要求4-6任意一項所述的制備方法，包括如下步驟：

步驟1)六水合氯化鎳、鋅粉和丙烯酸酯反應，制得零價鎳與丙烯酸酯的絡合物；

步驟2)將所制得的零價鎳與丙烯酸酯的絡合物與碘化物V反應，得到所述的環膽烷羧酸酯衍生物。

8.如權利要求7所述的制備方法，其中，步驟1)中，反應溫度為40-90℃，優選60-70℃；步驟2)中，反應溫度為10-40℃，優選20-30℃。

9.如權利要求7所述的制備方法，其中，六水合氯化鎳、鋅粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩爾比為1:(3-12):(3-7):1；優選地，六水合氯化鎳、鋅粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩爾比為1:(3-7):(3-7):1；更優選地，六水合氯化鎳、鋅粉、丙烯酸酯和碘化物V的摩爾比為1:(4-6):(4-6):1。

10.如權利要求7-9任意一項所述的制備方法，其中，所采用的反應溶劑為有機溶劑或有機溶劑與水的混合物；所述的有機溶劑為吡啶或吡啶與四氫呋喃的混合物；更加優選地，所采用的反應溶劑為吡啶或吡啶與四氫呋喃和水的混合物；特別優選地，所采用的反應溶劑為吡啶。

11.如權利要求4-10任意一項所述的制備方法，其中，制備所述的碘化物V的方法，其化學反應式如下：

其具體步驟為：

以豆甾醇(6)為起始原料，與對甲苯磺酰氯反應，得中間體7；中間體7在乙酸鉀存在下與R₂OH反應，得3α,5α-環豆甾化合物II；3α,5α-環豆甾化合物II經臭氧氧化反應、還原劑MH還原，得中間體III；中間體III與化合物WCl反應，得中間體IV；中間體IV經碘化物AI碘代后，得碘化物V；

其中，R₂為甲基或者乙基，MH為硼氫化鈉、硼氫化鉀或二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，WCl為對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯，AI為碘化鋰、碘化鈉或者碘化鉀。

12.如權利要求1-3任意一項所述的環膽烷羧酸酯衍生物用于制備25-羥基膽固醇(1)的用途。