[發明專利]一種左旋多巴的制備方法

在審

• 申請號: 201710432236.6
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107382755A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 張永棟;張興賢;謝依芳
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/36
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙)33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種左旋多巴的制備方法，其特征在于在無溶劑條件下，式(I)所示的3,4-二甲氧基苯乙醛、式(II)所示的L-苯甘氨醇和TMSCN在催化劑A的催化作用下，進行三組分“一鍋法”不對稱硅腈化反應制備得到式(III)所示的化合物(III)；化合物(III)在酸性條件下水解反應制備得到式(IV)所示的化合物(IV)；化合物(IV)經催化氫化脫除手性輔助基得到式(V)所示的左旋多巴，3,4-二甲氧基苯乙醛、L-苯甘氨醇、化合物(III)、化合物(IV)及左旋多巴的結構式分別如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所示：

2.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于具體包括如下步驟：

1)無溶劑條件下，式(I)所示的3,4-二甲氧基苯乙醛、式(II)所示的L-苯甘氨醇和TMSCN在催化劑A存在下，于0～70℃反應1～8小時，反應結束后淬滅反應，反應混合物分離純化得到式(III)所示的化合物(III)；

2)將步驟1)所得的化合物(III)與酸加入溶劑水中，于50～120℃加熱回流3～10小時進行水解反應，反應結束后用堿溶液調pH＝4～5，反應液分離純化得到式(IV)所示的化合物(IV)；

3)將步驟2)所得的化合物(IV)溶于有機溶劑中，加入催化劑B，通入氫氣，在20～60℃下常壓攪拌4～12小時進行加氫還原反應，反應結束后，反應液分離純化得到式(V)所示的目標化合物左旋多巴。

3.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟1)中的催化劑A為二碘化鎂、二溴化鎂、二氯化鎂、高氯酸鎂或三氟甲磺酸鎂，優選為二碘化鎂或二溴化鎂，3,4-二甲氧基苯乙醛、L-苯甘氨醇、TMSCN及催化劑A的投料物質的量比為1:1.0～1.5:1.0～1.5:0.05～0.5，優選為1:1.1:1.2:0.1。

4.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟1)中的反應溫度20～30℃，反應時間2～3小時；淬滅反應所用的淬滅劑為Na₂S₂O₃水溶液，加入淬滅劑后攪拌至反應體系顏色不再變淺即可；反應混合物分離純化方法如下：淬滅反應后，反應混合物用第一萃取劑萃取，萃取液經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后進行柱層析分離，洗脫劑為體積比8～4:1的石油醚與乙酸乙酯混合液，收集含目標化合物的洗脫液，濃縮干燥后即得式(III)所示化合物；所述第一萃取劑選自氯仿、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

5.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟2)中的酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸或醋酸，優選為鹽酸、氫溴酸、硫酸或醋酸；化合物(III)與酸的投料物質的量之比為1:1.0～5.0，優選為1:1.5～4.5，更優選為1:3～4.5。

6.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟2)中溶劑水的體積用量以化合物(III)的質量計為8～15mL/g；堿溶液為1.0mol/L的氫氧化鈉水溶液。

7.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟2)中反應溫度110～120℃，反應時間4～6小時；反應液分離純化方法如下：反應液用第二萃取劑萃取，萃取液經無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑即得化合物(IV)；所述第二萃取劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。

8.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟3)中的催化劑B為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳；催化劑B的質量用量為化合物(IV)質量的1％～10％，優選為3％～5％，氫氧化鈀或鈀碳中的鈀含量為5wt％～10wt％，雷尼鎳的鎳含量為80wt％～90wt％。

9.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟3)中的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或其中兩種以上的混合溶劑，優選為甲醇、乙醇或四氫呋喃；有機溶劑的體積用量以化合物(IV)的質量計為15～25mL/g。

10.根據權利要求1所述的一種左旋多巴的制備方法，其特征在于步驟3)中的加氫還原的條件為：30～50℃、常壓條件下加氫反應4～12小時，優選溫度為40～45℃；反應液分離純化方法如下：反應結束后，反應液過濾除去催化劑B，濾液濃縮干燥得左旋多巴。