[發明專利]β

有效

• 申請號: 201710432161.1
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107043371B
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 向蘭;金天云;沈濤;李玲玉;胡水瑤
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D217/14;A61K31/4725;A61K31/472;A61K31/4745;A61P29/00;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 37221 濟南圣達知識產權代理有限公司
• 代理人: 薛鵬喜

本發明公開了一種式I或式II所示的生物堿，其類似物、異構體、消旋體或者衍生物；上述化合物系本發明首次從馬齒莧中分離得到，并研究發現上述化合物具有β₂?AR激動和抗炎雙功能活性,為治療哮喘等呼吸系統疾病及相關的炎癥性疾病提供了有用的化合物。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種β₂-AR激動和抗炎雙功能生物堿及其應用。

背景技術

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是嚴重危害人類健康的常見病和多發病。據WHO估計，全球哮喘病的患者高達2.75億人。流行病學調查分析，呼吸系統疾病發病率占總人口患病率的16％，占城市總死亡率的第三位，哮喘發病率在工業化國家中約為5％。隨著全球范圍內的空氣污染和環境惡化，哮喘的發病率和死亡率呈逐年上升態勢，全球范圍內，每年有超過18萬人死于哮喘。哮喘已成為全球性的公共衛生問題。

哮喘為慢性非特異性氣道炎癥性疾病，由多種炎性細胞和細胞組分參與、涉及多種炎性介質和細胞因子、以氣道高反應性和氣道痙攣為特征。哮喘病因復雜，包括病毒和細菌感染、過敏、某些藥物或刺激性物質誘發的支氣管痙攣等，其發病機制至今尚未完全明確。

擴張支氣管快速緩解癥狀和長期抗炎控制是治療哮喘的兩大策略。支氣管擴張藥主要包括β₂-AR激動劑和茶堿類藥物；抗炎藥主要包括糖皮質激素和抗白三烯類藥物，其中β₂-AR 激動劑和糖皮質激素是哮喘防治指南推薦的一線藥物。由于單用、長期使用激素易產生骨質疏松、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖、白內障、青光眼等諸多副作用，糖皮質激素/β₂-AR激動劑復合制劑具有協同抗炎平喘作用，可減少大劑量糖皮質激素用量，已成為抗哮喘創新藥物研發方向之一，如布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅復合制劑，但這類藥物仍不適用于激素抵抗型哮喘患者，新型β₂-AR激動和抗炎雙功能抗哮喘藥物有待發現。

腎上腺素受體(AR)包括α受體(包括α₁和α₂兩種亞型)和β受體(包括β₁、β₂和β₃三種亞型)，其區別在于偶聯的G蛋白種類不同，激活的酶系不同，產生的第二信使物質和生物效應不同。β₂-AR激動劑是擴張支氣管的首選藥物，其作用機制是與氣道平滑肌細胞表面具有高親和力狀態的β₂-AR結合，導致跨膜蛋白在胞漿的末端部分發生構型重排，激活腺苷酸環化酶(AC)，在激活的AC作用下三磷酸腺苷(ATP)轉變成3,5-環磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在細胞內的濃度增加；cAMP通過使胞內的鈣離子外排，造成胞內粗細絲微細結構發生改變，導致肌節延長，使氣道平滑肌松弛，從而達到支氣管解痙的目的。此外，β₂-AR 激動劑可通過抑制炎性細胞扣押、聚集、黏附、炎癥介質的合成與釋放等對哮喘氣道炎癥亦具有拮抗作用。由于β₂-AR激動劑可快速緩解氣道痙攣癥狀，且具有抗氣道炎癥等作用，已成為哮喘治療的首選藥物。

馬齒莧(Portulaca oleracea L.)廣布于全世界溫帶和熱帶地區，在我國和其他許多國家作為藥食兩用植物使用。馬齒莧具有清熱解毒、抗菌消炎、散血消腫等功效。生物堿是馬齒莧中的一類重要的化學成分，而且其結構類型眾多。本申請發明人在前期研究中從馬齒莧中分離得到多種結構新穎的生物堿，如四氫異喹啉類酰胺生物堿(馬齒莧酰胺E)，以及吲哚啉類酰胺生物堿(馬齒莧酰胺A、B、C、D、F、G)等，并且研究發現上述生物堿具有體外自由基清除活性、體外神經元細胞保護作用和抗老年癡呆作用。但目前尚未有關于從馬齒莧中分離得到具有β₂-AR激動和抗炎雙功能活性的兒茶酚胺類生物堿的報道。

發明內容

針對現有技術，本發明的目的是提供一種β₂-AR激動和抗炎雙功能生物堿及其應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：