[發明專利]一種制備2, 2’-二硝基聯芐的方法

有效

• 申請號: 201710431780.9
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107298645B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 馬建泰;駱沙
• 申請（專利權）人: 甘肅皓天醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07C209/68
• 分類號: C07C209/68;C07C211/50;B01J23/52
• 代理公司: 甘肅省知識產權事務中心 62100
• 代理人: 霍冠禹

本發明公開一種采用催化方法制備2,2’?二硝基聯芐的方法及這種制備方法所使用的催化劑制備方法。本發明的2,2’?二硝基聯芐制備方法是：使用鄰硝基氯芐為原料，以氯代甲烷為溶劑，加入胺類犧牲劑，以貴金屬金負載于納米二氧化鈦載體為催化劑，在光照射下進行反應，反應前充分超聲分散，反應過程中溶劑回流，反應過程中反應體系進行攪拌保持懸浮狀態，反應完成后固液分離后得到偶聯產物2,2’?二硝基聯芐。本發明的制備方法極大地降低了傳統工藝中高溫所導致的能耗，避免了多步驟多次提純帶來的成本提升和產物損失，而且在生產中產生的三廢少，工藝簡潔，產品收率較高，符合綠色化學概念。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，特別是一種用于抗癲癇藥物卡馬西平的中間體的制備方法，確切講本發明涉及一種采用催化方法制備2,2’-二硝基聯芐的方法。

背景技術

癲癇是一種慢性神經疾病，發病年齡跨度很大，即從新生兒階段到老年均有可能發病。癲癇的病程長，有很高的不可預知性和突然性，嚴重影響患者日常生活和工作，患者及家屬往往承受巨大的心理壓力，是世界衛生組織重點防控的精神疾病之一。根據國家衛生部和中國抗癲癇協會的聯合調查，我國癲癇患病率約7‰，活動性癲癇患病率約4.6‰。所以抗癲癇藥物的研究作為該領域的一個熱點研究方向，具有巨大的社會意義。

卡馬西平作為早已應用于臨床的一種廣譜抗癲癇藥，對復雜局限性發作療效較好，對強直痙攣性發作和單純局限性發作也有很好療效。而且對于外周神經痛療效優于苯妥英鈉，也可用于治療躁狂癥。

在目前主流的卡馬西平合成路線中，2,2’-二硝基聯芐為其關鍵中間體，其合成方法直接影響該藥品的毒副反應、生產成本和市場售價。目前該中間體的生產方法有以下幾種：

一、申請公布號CN 105753709A的中國發明專利公開的一種2,2’二硝基聯芐的制備方法，該方法采用了三步法，首先將鄰硝基甲苯和鄰硝基苯甲醛與離子液體和氫氧化鉀混合偶聯，生成1,2-二（2-硝基苯基）乙醇；再用三溴化磷進行溴代反應，生成1,2-二（2-硝基苯基）溴乙烷；最后使用硼氫化鈉脫溴，得到目標產物。由于該方法步驟繁瑣，需要反復提純中間產物，而且生產出的卡馬西平不可避免地有溴化物殘留，患者服用后產生的毒副反應遠大于無溴工藝產品，因而對產品的品質和售價產生較大的不利影響，工業化應用受限。

二、《中國醫藥工業雜志》，第33卷，第11期，525-526《10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜的合成》公開了使用鄰硝基甲苯為原料，以石油醚為溶劑，使用甲酸乙酯和甲醇鈉，制備出目標產物。該方法為目前無溴法制備2,2’-二硝基聯芐的主流方法，其具有反應條件溫和。但是這一方法存在的不足是：其產品純度較低，并且生產過程耗水量巨大，三廢處理難度大、耗能高，不符合綠色化學的概念。

因此，尋找一種綠色高效環保的制備2,2-二氨基聯芐的方法迫在眉睫。

發明內容

在本發明提供一種可克服現有技術不足的，催化法制備2,2’-二硝基聯芐的方法。

本發明的制備2,2’-二硝基聯芐的方法是：使用鄰硝基氯芐為原料，以氯代甲烷為溶劑，加入胺類犧牲劑，以貴金屬金負載于納米二氧化鈦載體為催化劑，在光照射下進行反應，反應前充分超聲分散，反應過程中溶劑回流，反應過程中反應體系進行攪拌保持懸浮狀態，反應完成后固液分離后得到偶聯產物2,2’-二硝基聯芐。

優先地，本發明的制備2,2’-二硝基聯芐的方法所使用的催化劑為負載型納米金催化劑，催化劑用量為鄰硝基氯芐用量質量比的5～25%，反應時光照射的波長為340～800nm。

優選地，本發明的制備2,2’-二硝基聯芐的方法在反應時光照射的波長為350～450nm。