[發明專利]應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備拉唑類中間體及藥物的方法

有效

• 申請號: 201710431500.4
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107011252B
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 翁意意;蘇為科;汪金燦;汪寧卿;仲達;朱志欣
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;海南衛康制藥（潛山)有限公司
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68;C07D213/69;C07D401/12
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王志興

1.一種應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟：將Ph₃PO溶于有機溶劑并置于反應瓶中，將BTC溶于有機溶劑放入恒壓滴液漏斗中滴加，形成復合的氯代試劑；滴加完畢，保溫反應后，再將拉唑羥化物溶于有機溶劑中，在加熱下滴加并保溫反應一段時間，過程中體系析出白色固體；停止反應后，抽濾獲得白色固體，干燥制得關鍵中間體，即拉唑氯化物；母液部分濃縮后低溫下析出Ph₃PO，Ph₃PO經小極性溶劑洗滌繼續重復套用。

2.根據權利要求1所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：甲苯、乙苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、甲醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、1,4-二氧六環、二甲亞砜、環己烷；所述小極性溶劑選自下列之一：石油醚、正己烷、乙醚、叔丁醚。

3.根據權利要求1所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自下列之一：甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈。

4.根據權利要求1～3所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述拉唑羥化物、BTC和Ph₃PO的摩爾比為1.0:(0.33-1.0):(0.8-1.5)。

5.根據權利要求1～3所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，拉唑羥化物、BTC和Ph₃PO的摩爾比為1.0:(0.33-0.7):(1.0-1.2)。

6.根據權利要求1～3所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述反應在25～100℃的溫度條件下進行，反應時間為1.0～8.0小時。

7.根據權利要求1～3所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述反應在40～80℃的溫度條件下進行，反應時間為2.0～5.0小時。

8.根據權利要求1所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，所述拉唑羥化物為不同取代基取代的2-羥甲基吡啶衍生物，具體為3，4-二甲氧基-2-羥甲基吡啶、4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羥甲基吡啶或3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羥甲基吡啶。

9.根據權利要求8所述的應用替代光氣、氯化亞砜等有毒有害物質的綠色技術制備高純度拉唑類中間體的方法，其特征在于，當所述拉唑羥化物為3，4-二甲氧基-2-羥甲基吡啶時，拉唑氯化物為3，4-二甲氧基-2-羥甲基吡啶鹽酸鹽；當所述拉唑羥化物為4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羥甲基吡啶時，拉唑氯化物為4-甲氧基-3，5-二甲基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽；當所述拉唑羥化物為3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羥甲基吡啶時，拉唑氯化物為3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羥甲基吡啶鹽酸鹽。