[發明專利]一種2-羥甲基丙烯酸甲酯及類似物的放大合成工藝

有效

• 申請號: 201710431050.9
• 申請日: 2017-06-08
• 公開（公告）號: CN107417531B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 趙晨;羅治斌;謝吉民
• 申請（專利權）人: 鎮江卡博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/343
• 代理公司: 南京智造力知識產權代理有限公司 32382
• 代理人: 張明明

本發明涉及一種2?羥甲基丙烯酸甲酯及類似物的放大合成工藝。其特征在于：采用Baylis?Hillman反應路線，廉價的丙烯酸甲酯既作為反應物，又作為反應溶劑，同時加入有機或無機堿配合DABCO催化反應得到產品。用過量的廉價的丙烯酸甲酯既作為反應物，又作為溶劑，抑制了雙羥甲基化的副產物，同時也降低了成本，還能加速反應。過量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大減少了副產品和三廢的數量。同時本發明工藝也完全適合2?羥甲基丙烯酸乙酯以及其他酯類型化合物的生產。

技術領域

本發明涉及一種2-羥甲基丙烯酸甲酯及其類似物的放大合成工藝，2-羥甲基丙烯酸甲酯是諾華糖尿病新藥的中間體，也可以用于材料化學及用作其他藥物中間體。

背景技術

2-羥甲基丙烯酸酯類化合物是一類重要的藥物中間體，其合成方法主要有兩種，第一種是通過Jean.Villieras等報道的Witting-Horner反應路線(J.Villieras；M.Rambaud；Synthesis,1982,924-926)來制備(式1)，南通東岳也報道了相關的合成方法(CN102212007)：

式1：Witting-Horner方法

本方法的優點是制備出來的產品純度相對較高；但是缺點之一是反應步驟需要兩步完成，缺點之二是第一步的Arbuzov反應放出大量的氯甲烷氣體，給尾氣處理帶來極大的麻煩，缺點之三是第二步Witting-Horner反應產生大量的含磷廢水,缺點之四是成本較高。因此，本方法不適合大規模的放大生產。

第二種方法是通過丙烯酸甲酯和甲醛的Baylis-Hillman反應來合成(式2)。這個方法文獻報道較多，北京英力也報道了本方法的合成(CN101781212)。

式2：Baylis-Hillman方法

使用的催化劑通常為DABCO(三乙烯二胺)等叔胺類化合物，本方法的缺點在于反應速度慢，轉化率低，通常要得到理想產率的產品需要提高催化劑DABCO 的用量(文獻報道通常用50％以上)，而DABCO的價格較高，使得成本大大提高。 (Macromolecules,1991,24,2043-2047)。

但是本方法的優點也是顯而易見，使用普通的工業原料，來源廣泛且價格便宜，而且反應一步完成，路線短。因此本發明者通過對反應條件的優化，得到更適合大規模生產的合成工藝路線。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的適合2-羥甲基丙烯酸甲酯及其類似物的放大合成的工藝技術。

本發明2-羥甲基丙烯酸甲酯及其類似物可用下述通式(I)表示：

其中

R為–Me,-Et,-Ph或Bn。

本發明旨在提供一種合成2-羥甲基丙烯酸甲酯及其類似物的新工藝，用以克服原有制備方法的缺陷。所要解決的技術問題是，生產工藝更簡單，更安全，生產成本更合理，產品質量更高，并能適合工業化生產。

本發明解決其技術問題所采取的技術方案如下：

一種生產2-羥甲基丙烯酸甲酯及其類似物的新工藝，其特征在于：采用 Baylis-Hillman反應路線，廉價的丙烯酸甲酯既作為反應物，又作為反應溶劑，同時加入有機或無機堿配合DABCO催化反應得到產品。反應式如下：

反應溫度為10-70℃，最佳反應溫度為40-50℃；反應時間為4-16小時，最佳反應時間為8-10小時；反應產率為50-80％，典型反應產率為60％-70％。