[發明專利]基于miRNA數據和組織特異性網絡的藥物重定位方法

在審

• 申請號: 201710429779.2
• 申請日: 2017-06-09
• 公開（公告）號: CN107194203A
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 魚亮;趙晉
• 申請（專利權）人: 西安電子科技大學
• 主分類號: G06F19/16
• 分類號: G06F19/16;G06F19/24;G06F19/22;G06F19/20
• 代理公司: 陜西電子工業專利中心61205
• 代理人: 韋全生,王品華

技術領域

本發明屬于生物信息學技術領域，涉及一種藥物重定位方法，具體涉及一種基于miRNA數據和組織特異性網絡的藥物重定位方法，可用于預測組織特異性癌癥的候選藥物。

背景技術

復雜疾病研究一直是一個熱門且復雜的問題，比如癌癥、糖尿病以及心血管疾病往往是由于復雜的遺傳因素和環境因素等共同導致的。過去幾十年中，盡管基因組學和生命科學領域迅速發展，但是新藥的開發仍然是非常耗時、花費巨大而且成功率很低，新藥的開發已經開始停滯。據保守統計，開發一種新藥通常需要超過15年時間并且花費8億到10億美元，所以當下有迫切的需求通過花費少量時間與金錢去發現藥物新的適應癥。

面對這些挑戰，藥物重定位是一種發現現有藥物新的臨床適應癥的策略，它可以大大降低新藥開發的風險和成本，并且縮短藥物發現和臨床可用性之間的時間周期，在2013年新上市的84個藥物中有20％是重定位的藥物，藥物重定位在新藥發現和精準醫療中起到了關鍵的作用。然而，早期藥物新適應癥的發現往往是偶然的，比如砷作用于急性早幼粒細胞白血病、醋酸鋅作用于威爾遜氏病等，都是通過臨床實驗偶爾發現的，伴隨著基因組學、生命科學、計算生物學的飛速發展以及各學科之間的融合交叉，藥物重定位正從依靠臨床偶然發現慢慢轉化為通過分析大規模生物數據進行精準的預測，利用不同的數學模型以及計算的方法來提高預測藥物與疾病之間關系的準確率。

根據不同的理論假設與數據，目前藥物重定位計算方法主要分為以下三大類：

(1)基于基因表達數據的藥物重定位方法。

隨著微陣列測序技術和新一代測序技術的發展，大大加快了探索人類基因組秘密的速度。由測序產生的基因序列數據、基因表達數據和染色體結構數據等，使得從生物分子層面研究藥物重定位成為了可能。此類方法的主要流程是：首先對來自CMAP數據庫中藥物作用于癌癥細胞系的基因表達值數據進行處理，得到每個基因的差異表達值，對于每個藥物的基因按照其差異表達值從大到小進行排名，設定閾值t，然后選擇排名靠前的t個基因和排名靠后的t個基因作為該藥物的特征，最后計算兩個藥物的特征之間的關系，作為兩個藥物之間的相似性權值，相似性權值越大，則兩個藥物功能越相似。此類方法的優點是從基因層面進行藥物重定位研究，缺點是沒有考慮到生物分子之間的相互作用關系，結果的準確率有待提升。

(2)基于表型數據的藥物重定位方法。

許多藥物作用于生物體內常常會產生一些意想不到的效果，那些想要的和不想要的行為或生理變化可以認為是藥物的適應癥和副作用。藥物的適應癥和副作用是可以用來預測藥物與藥物之間的關系，這可能提供額外的信息來探索藥物的相關行為機制。此類方法的主要流程是：首先從SIDER數據庫中下載得到藥物與其副作用關系的數據，然后將每個藥物的副作用信息構造一個向量，最后計算兩個藥物對應副作用向量的相似性，作為兩個藥物之間的相似性權值，權值越大，則兩個藥物功能越相似。此類方法的優點是從臨床表型層面進行藥物重定位研究，比較直觀，缺點是沒有從藥物的治病機制以及疾病的致病機理方面進行分析，結果的準確率有待提升。

(3)基于靶標數據的藥物重定位方法。

疾病的產生與生物系統中的異常分子高度相關，比如基因、miRNA等，可以影響蛋白質表達，導致疾病發生，所以有假設認為表型相似的疾病有公共的致病基因，這表明通過尋找共享的生物分子總能找到相關或者共同的病因，而藥物治療疾病的主要途徑也是通過靶向疾病的致病基因，所以基于靶標數據的藥物重定位研究可以從分子角度解釋藥物治療疾病的治病機制，相對于前面兩種藥物重定位方法準確率較高，在如今的藥物重定位研究中有著重要的地位。該類方法的一般流程是：首先在相關數據庫中下載得到藥物與靶標基因數據以及疾病和致病基因數據，然后直接計算藥物的靶標基因和疾病的致病基因之間的相關性系數，或者將藥物的靶標基因和疾病的致病基因同時映射到蛋白質相互作用網絡中，利用網絡中的相關算法計算藥物的靶標基因和疾病的致病基因之間的相似性權值，作為藥物與疾病之間的相似性權值，權值越大則藥物越有可能對疾病有治療效果。例如Xuebing Wu等人分別使用了在蛋白質相互作用網絡中定義的直接鄰居與最短路徑兩種方法預測人類疾病與致病基因之間的關系，該方法同樣適用于預測藥物與疾病之間的關系，取得了較好的結果，但是該方法使用的是正常人類的蛋白質相互作用網絡，相對于使用與疾病緊密相關的組織特異性網絡，準確率較低。