[發明專利]一種孟魯司特的制備方法

在審

• 申請號: 201710429125.X
• 申請日: 2017-06-08
• 公開（公告）號: CN107033074A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 彭凡;李娜;田軍;葉楊歡;葉志偉
• 申請（專利權）人: 武漢勵合生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司31253
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種孟魯司特的制備方法。

背景技術

孟魯司特，[R-(E)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸鈉，分子式：C35H35CINNaO3S。孟魯司特是目前唯一一種每日服一次的強選擇性白三烯受體拮抗劑，適用于成人及兒童哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的治療。

現有技術中的孟魯司特的制備工藝復雜，而且中間產物過多，導致制備的時間和成本都大大增加了，從而太高了藥物的價格。

發明內容

本發明提出了一種孟魯司特的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

本發明提出了一種孟魯司特的制備方法，包括如下步驟：

S1：取2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽作為原料加入反應皿中，加水攪拌形成均勻的溶液，靜置5min后并加入鋅粉催化還原；

S2：向上一步所得溶液中加入強酸酯化反應，之后加入硼氫化鈉和催化劑1，加熱至50-60℃經手性還原得到中間產物1；

S3：向上述反應皿中加入格氏試劑靜置10min還原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；

S4：向上述反應皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化劑2，加熱至50-60℃，保溫10min經Heek反應脫溴生成中間產物2；

S5：取上述中間產物2加入低溫試驗箱，去除試驗箱內氧氣后加入甲磺酰氯，保持5℃恒溫反應20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；

S6：取上述反應所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巰甲基)環丙基]乙酸，發生親核取代反應，生成孟魯司特酸，最后加入氫氧化鈉中和得到[R-(E)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸鈉即為孟魯司特。

優選的，所述催化劑1為酒石酸硼酯，所述催化劑2為Pd(OAc)₂。

優選的，所述S1中2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽的制備方法包括：

A1：取3-羥基-3H-異苯并呋喃-1-酮作為原料加入反應皿中，并以水作為溶劑攪拌均勻，加入氫氧化鈉直到PH值維持在8-9；

A2：向上述反應皿中加入溴苯乙酮，持續加熱使溫度保持50-60℃，經開環、縮合并脫水后生成2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽。

本發明提出的一種孟魯司特的制備方法，有益效果在于：本發明采用簡單高效的制備方法，簡化了制備工藝，且對于反應條件的要求較少，具有制備容易、成本低、反應速度快的優勢。

具體實施方式

下面結合具體實施例來對本發明做進一步說明。

實施例1

本發明提出了一種孟魯司特的制備方法，包括以下步驟：

S1：取2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽作為原料加入反應皿中，加水攪拌形成均勻的溶液，靜置5min后并加入鋅粉催化還原；

2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽的制備方法包括：

A1：取3-羥基-3H-異苯并呋喃-1-酮作為原料加入反應皿中，并以水作為溶劑攪拌均勻，加入氫氧化鈉直到PH值維持在8；

A2：向上述反應皿中加入溴苯乙酮，持續加熱使溫度保持50℃，經開環、縮合并脫水后生成2-[(1E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸單鈉鹽。

S2：向上一步所得溶液中加入強酸酯化反應，之后加入硼氫化鈉和催化劑1，加熱至50℃經手性還原得到中間產物1，催化劑1為酒石酸硼酯；

S3：向上述反應皿中加入格氏試劑靜置10min還原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；

S4：向上述反應皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化劑2，加熱至50℃，保溫10min經Heek反應脫溴生成中間產物2，催化劑2為Pd(OAc)₂；