[發(fā)明專(zhuān)利]一種半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇質(zhì)體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710422572.2
• 申請(qǐng)日: 2017-06-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107184552B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王紅聲;馬琳琳;楊興興;張東東;余凡;潘瀟涵;駱格杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 東華大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K48/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K48/00;A61K45/06;A61K47/34;A61K9/127;A61K31/7088;A61P35/00
• 代理公司: 上海申匯專(zhuān)利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩;王文穎

本發(fā)明公開(kāi)了一種半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇質(zhì)體的制備方法，其特征在于，將卵磷脂、膽固醇、十八胺混合后溶于乙醇中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到脂質(zhì)體膜，然后加入含有藥物的溶液攪拌，得到載藥醇質(zhì)體；利用層層自組裝技術(shù)，將載藥醇質(zhì)體滴加到半乳糖化聚乙烯亞胺溶液中，邊攪拌邊超聲分散，再加入核酸類(lèi)藥物，得到半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇質(zhì)體。本發(fā)明主要采用基于醇質(zhì)體制備技術(shù)和層層自組裝技術(shù)，通過(guò)靜電吸附先后在載藥醇質(zhì)體外組裝半乳糖化聚乙烯亞胺和核酸類(lèi)藥物，有效負(fù)載并遞送多種藥物(含基因藥物)，并其提高藥物靶向肝腫瘤細(xì)胞的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇質(zhì)體的制備方法，屬于載 藥醇質(zhì)體的制備工藝技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肝癌在各腫瘤致死原因中列第3位。全球范圍內(nèi)，超過(guò)35％的肝癌病例發(fā)生 于我國(guó)。所以，找到一個(gè)有效的治療方法是迫切需要的。半乳糖配體可與肝癌細(xì) 胞特異性表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合，主動(dòng)靶向肝癌，同時(shí)增加腫瘤細(xì)胞的 攝取。

聚乙烯亞胺(PEI)是非病毒基因載體之一。因具有良好的基因結(jié)合能力和 轉(zhuǎn)染能力，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于核酸類(lèi)藥物的細(xì)胞傳遞和轉(zhuǎn)染。一直被認(rèn)為是基因 轉(zhuǎn)染試劑的黃金標(biāo)志。但其較高的細(xì)胞毒性限制了其在基因治療中的應(yīng)用。研究 發(fā)現(xiàn)，半乳糖化的聚乙烯亞胺(Gal-PEI)比PEI對(duì)細(xì)胞的毒副作用小，還具有 主動(dòng)靶向肝癌的作用。

醇質(zhì)體是一種可包裹和傳遞大分子類(lèi)藥物的給藥系統(tǒng)。其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、包封率 高、具有低毒性、低免疫性和良好的細(xì)胞相容性，在藥物遞送研究領(lǐng)域中受到廣 泛關(guān)注。溶解在醇質(zhì)體磷脂層中的低分子量醇增強(qiáng)膜的柔性和流動(dòng)性，使其與細(xì) 胞膜更好地融合，將藥物直接釋放到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

綜上所述，基于醇質(zhì)體制備技術(shù)和層層自組裝技術(shù)，可通過(guò)靜電吸附先后在 載藥醇質(zhì)體外組裝半乳糖化聚乙烯亞胺和核酸類(lèi)藥物，有效負(fù)載并遞送多種藥物 (含基因藥物)，并其提高藥物靶向肝腫瘤細(xì)胞的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇 質(zhì)體的制備方法，所得到的載藥醇質(zhì)體不僅能有效負(fù)載并遞送多種藥物(含基因 藥物)，而且能提高藥物靶向肝腫瘤細(xì)胞的治療。

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種半乳糖化聚乙烯亞胺修飾的載藥醇質(zhì) 體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1)：將卵磷脂、膽固醇、十八胺混合后溶于乙醇中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到 脂質(zhì)體膜，然后加入含有藥物的溶液攪拌，得到載藥醇質(zhì)體；

步驟2)：利用層層自組裝技術(shù)，將載藥醇質(zhì)體滴加到半乳糖化聚乙烯亞胺 溶液中，邊攪拌邊超聲分散，再加入核酸類(lèi)藥物，得到半乳糖化聚乙烯亞胺修飾 的載藥醇質(zhì)體。

優(yōu)選地，所述步驟1)中卵磷脂、膽固醇、十八胺的質(zhì)量比為25∶2.5∶1。

優(yōu)選地，所述步驟1)中藥物為蛋白類(lèi)、多肽類(lèi)、激素類(lèi)、抗生素類(lèi)和生物 堿類(lèi)藥物中的任意一種或幾種的組合。

優(yōu)選地，所述步驟2)中半乳糖化聚乙烯亞胺溶液的濃度為0.01g/mL。

優(yōu)選地，所述步驟2)中載藥醇質(zhì)體和半乳糖化聚乙烯亞胺溶液的體積比為 9∶1。

優(yōu)選地，所述步驟2)中核酸類(lèi)藥物中磷酸基團(tuán)與半乳糖化聚乙烯亞胺修飾 載藥醇質(zhì)體中氨基的N/P比值為1∶5-1∶25。

優(yōu)選地，所述步驟2)中總攪拌時(shí)間為2-4h。

優(yōu)選地，所述步驟1)、2)中所使用的溶劑均為乙醇水溶液，其中乙醇與水 的體積比為3∶7。

優(yōu)選地，所述步驟2)中半乳糖化聚乙烯亞胺的制備方法具體為：將乳糖酸 和聚乙烯亞胺在去離子水溶液里進(jìn)行反應(yīng)，然后透析、冷凍干燥，得到半乳糖化 的殼聚糖聚乙烯亞胺；其中，乳糖酸與聚乙烯亞胺的摩爾比為1∶1。