[發明專利]一種制備普侖司特關鍵中間體3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備方法

有效

• 申請號: 201710421623.X
• 申請日: 2017-06-07
• 公開（公告）號: CN107098822B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 劉輝
• 申請（專利權）人: 上海微巨實業有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備普侖司特關鍵中間體3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下：

第一步：2-乙酰胺基苯酚的制備(I)

在2-氨基苯酚中，氨基的反應活性要高于酚羥基，因此通過把2-氨基苯酚溶解分散于水中，在冰浴下滴加乙酸酐，不加任何催化劑，然后室溫反應制備2-乙酰胺基苯酚，2-氨基苯酚與乙酸酐的摩爾比為1:(1-1.5)，反應時間控制在1-3h，反應溫度從0℃至室溫，具體反應如下：

第二步：2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制備(II)

在冰浴下，2-乙酰氨基苯酚與NBS溶于極性溶劑中，然后室溫反應制得2-乙酰氨基-4-溴苯酚，溶劑選擇二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，2-乙酰氨基苯酚與NBS摩爾比為1：(1-1.2)，具體反應如下：

第三步：2-羥基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制備(III)

將2-乙酰氨基-4-溴苯酚溶于乙腈中，加入催化量的ZnCl₂，然后在40℃-60℃通入干燥的氯化氫氣體，合成2-羥基-3-乙酰氨基-5-溴苯乙酮，然后在體系中加入稀酸水解乙酰氨基制得2-羥基-3-氨基-5-溴苯乙酮，在本反應中，乙腈既是反應試劑參與反應，同時也作為溶劑使用，氨基脫保護在稀酸中進行，本專利采用稀鹽酸脫乙酰基，具體反應如下：

第四步：3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備(IV)

2-羥基-3-氨基-5-溴苯乙酮溶于乙醇中，加入Pd/C催化加氫脫溴制得3-氨基-2-羥基苯乙酮(IV)具體反應如下：

3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備步驟為：向氫化反應釜中，加入2-羥基-3-氨基-5-溴苯乙酮114kg，200kg無水乙醇中，6kgPd/C，通入氫氣，置換出反應釜中的空氣，加壓到2Mpa,加熱回流反應8h，反應結束后，冷卻至室溫，減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯＝1:3重結晶得到白色固體。

2.根據權利要求1所述的一種制備普侖司特關鍵中間體3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于，所述第一步中2-乙酰胺基苯酚的制備步驟為：取2-氨基苯酚109kg,溶于250kg的水中，冰浴下，滴加乙酸酐110kg，滴加完畢，升溫至室溫反應2h.反應結束后，過濾，得淺黃色固體。

3.根據權利要求1所述的一種制備普侖司特關鍵中間體3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于，所述第二步中2-乙酰氨基-4-溴苯酚的制備步驟為：取2-乙酰氨基苯酚75kg,溶于200kg二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃，分批加入90kg NBS,然后升溫至室溫反應3h，反應過程中逐漸析出固體，反應結束后，過濾，濾餅用500kg水洗，干燥得黃色固體粉末。

4.根據權利要求1所述的一種制備普侖司特關鍵中間體3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備方法，其特征在于，所述第三步中2-羥基-3-氨基-5-溴苯乙酮的制備步驟為：取2-乙酰氨基-4-溴苯酚114kg,溶于200kg乙腈中，加入10kg ZnCl2,升溫至50度，向反應體系中通入干燥的氯化氫氣體，反應20h,反應結束后，回收大部分溶劑，向體系中加入200kg 2Mol/L的稀鹽酸，加熱回流反應4h，反應結束后，反應體系冷卻至室溫，向反應體系加入6mol/L的氫氧化鈉溶液至pH至9-10，析出固體，過濾，水洗，干燥，得到淡黃色固體。