[發明專利]烯胺化物的合成方法及芳香醛類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201710419195.7
• 申請日: 2017-06-06
• 公開（公告）號: CN107353211A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 洪浩;盧江平;魏福亮;張恩選
• 申請（專利權）人: 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司
• 主分類號: C07C209/60
• 分類號: C07C209/60;C07C211/29;C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 韓建偉,謝湘寧

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體而言，涉及一種烯胺化物的合成方法及芳香醛類化合物的合成方法。

背景技術

芳香醛類化合物是重要的有機合成中間體，廣泛應用于生物、醫藥、農藥、材料等領域。也因含有易于修飾的醛基，而成為構筑各類雜環化合物的經典有機分子骨架。例如：酚性芳香醛是重要的香料和催化劑合成中間體。2-硝基-4-氯苯甲醛是合成抗艾滋病藥物siamenol的重要中間體。4-硝基苯甲醛和4-氰基苯甲醛被廣泛應用于合成天然產物和活性藥物等。

傳統制備含給電子取代基芳香醛，較經典的方法之一為Remier-Tiemann反應，即在堿性質子性溶劑中發生芳香親電取代反應，然而該反應通常存在許多不足，如需要較濃的堿性溶液、過量的氯仿、反應只能得到中等產率產物以及產物選擇性較差等限制。1994年Robert Aldred等發現多聚甲醛在氯化鎂的催化下可對苯酚進行甲酰化，并得到不錯收率的產品，自此該方法迅速被推廣而來。

相對而言，制備含吸電子基團的芳香醛類化合物較為多樣。主要可分為(1)水解法，即以含吸電子基的甲苯衍生物為原料，經氯化(或溴化)后再水解得到相應的芳香醛。(2)直接硝化法，此類方法主要應用于合成含硝基的芳香醛。該工藝不僅需要消耗大量的濃硫酸，污染環境，同時還會產生異構體對硝基苯甲醛，給產物的分離和提純帶來了困難。(3)直接氧化側鏈法以及(4)間接電氧化法等。

綜上可知，現有技術中的吸電子基團芳香醛的合成方法存在以下缺點：(1)傳統制備含吸電子基芳香醛需要使用環境不友好，高危高毒原料，如溴化法使用大量溴素，硝化法使用大量的濃硫酸等，操作危險，且腐蝕反應設備。(2)現有的烯胺化反應采用玻璃釜進行反應，對設備耐壓耐溫要求高，反應時間長，效率低，無法滿足大量工業生產要求。(3)且多數烯胺化反應步驟產率較低，需要額外的添加劑或催化劑才能反應。

因此，對于吸電子基團芳香醛的合成而言，如何開發一種高效簡捷的制備方法一直是人們研究的熱點。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種烯胺化物的合成方法及芳香醛類化合物的合成方法，以解決現有技術中烯胺化物合成方法效率低的問題。

為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種烯胺化物的合成方法，該合成方法包括將起始原料A與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛形成混合溶液；以及將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物B，并且在進行烯胺化反應時連續將烯胺化物B從連續化反應器中排出；其中，起始原料A具有式(1)所示的結構式：

烯胺化物B具有式(2)所示的結構式：

上述式(1)和式(2)中，n＝0～1，不同位置的X各自獨立地選自N、S、O或C；R¹、R²、R³和R⁴各自獨立地選自H、烷基、芳基、硝基、鹵素、酯基、氰基或三氟甲基，R¹、R²、R³和R⁴相同或不相同。

進一步地，在將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，合成方法還包括：將連續化反應器加熱至165～180℃，優選為170～175℃的步驟；加熱優選采用油浴的方式進行，更優選采用循環油浴的方式進行；進一步優選地，連續化反應器為盤管反應器。

進一步地，在加熱步驟后，以及將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，合成方法還包括：在170～175℃溫度下，將保護溶劑送入連續化反應器中，并使連續化反應器內的壓力為1.0～1.5MPa；優選地，保護溶劑選自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

進一步地，按照1.50～3.5g/min的進料速度，優選按照1.8～2.5g/min的進料速度將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物B。

進一步地，進入連續化反應器中的混合溶液的停留時間為60～150min，優選為80～120min。

進一步地，烯胺化物B包括第一部分和第二部分，連續將烯胺化物B從連續化反應器中排出的步驟包括將混合溶液連續送入連續化反應器中，并在進行烯胺化反應時連續將第一部分的烯胺化物B排出；用保護溶劑對反應器中的第二部分的烯胺化物B進行置換以連續排出第二部分的烯胺化物B；優選地，保護溶劑選自二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。