[發明專利]MicroRNA376a?5p在制備治療急性腦缺血和腦缺血再灌注損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710418795.1
• 申請日: 2017-06-06
• 公開（公告）號: CN107320483A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 石忠松;陀泳華;劉忠
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61P9/10;C12N15/113
• 代理公司: 佛山幫專知識產權代理事務所(普通合伙)44387
• 代理人: 顏春艷

技術領域

本發明屬于體外核酸檢測技術領域，具體為microRNA376a-5p在制備治療急性腦缺血和腦缺血再灌注損傷藥物中的應用。

背景技術

腦卒中對中國人群健康的危害性日益突出，我國人口健康領域正面臨著卒中帶來的嚴重挑戰，解決卒中的防治問題是實現改善我國人口健康水平戰略目標的國家重大需求。靜脈內注射組織型纖溶酶原激活物(tPA)進行藥物溶栓治療是急性缺血性卒中的一線治療，但是治療時間窗局限，血管再通率較低，受益患者人群較少。采用血管內技術進行介入取栓治療是近年來腦卒中治療領域的一個重要進步，目前美國、歐洲和中國等多個國家學會都以最高等級推薦血管內介入支架取栓技術應用于顱內大血管閉塞引起的急性缺血性卒中的治療。

血管內介入取栓治療可以顯著提高顱內大血管閉塞的再通率，但是獲得滿意血管再通的急性缺血性卒中患者并不是最終都可以獲得良好的臨床治療效果。從腦血管發生閉塞至血管再通的時間延遲和再灌注治療后導致的顱內出血轉化及缺血再灌注損傷是急性缺血性卒中介入取栓治療后“無效血管再通”的重要原因。2015年New England Journal of Medicine雜志連續發表的5項臨床研究結果，顯著降低了介入取栓治療的血管再通時間和癥狀性顱內出血轉化，但是血管內介入機械取栓治療后仍然有較高的“無效血管再通”。

血管再通治療后導致的再灌注損傷和顱內出血轉化進一步加重了腦損傷，導致部分血管再通的卒中患者臨床預后差。血管內介入支架取栓再通治療對顱內閉塞大血管產生快速再通，導致缺血的血管床瞬間再灌注，但是機械再通治療后引起缺血再灌注損傷和顱內出血轉化的發生機制尚未闡明。研究發現治療前血液標記物、神經影像和預測評分的評估有助于制定介入取栓再通治療的決策，也可判斷血管再通治療后顱內出血轉化的風險。但是，目前尚無可靠的方法預測介入取栓治療后再灌注損傷和顱內出血轉化的發生。此外，盡管經過多年的持續研究，但目前臨床上尚缺乏有效治療腦缺血和減輕缺血再灌注損傷的神經保護藥物。通過開展并闡明血管內介入取栓治療后再灌注損傷和顱內出血轉化的發生機制、早期預警和防治措施，將有望提高急性缺血性卒中的血管再通治療效果。

MicroRNAs是一類內源性非編碼單鏈小分子RNA，長約20-24個核苷酸，通過與靶基因mRNA分子的非翻譯區互補配對，降解mRNA或抑制mRNA翻譯，從而參與靶基因轉錄后的表達調控。一個microRNA通常可調節多個靶基因功能，一個基因也可能受多個microRNA調節。MicroRNA和蛋白質編碼基因之間的相互作用組成復雜的調節網絡。MicroRNAs與神經細胞分化、軸突形成和突觸可塑性有關。

以往研究發現腦內神經元富含microRNA-376a，過表達microRNA-376a促進了神經干細胞向神經元的分化(A,Roshan R,Moisoi N,et al.Comprehensive expression analyses of neuralcell-type-specific miRNAs identify new determinants of the specification and maintenance of neuronal phenotypes.J Neurosci.2013；33(12):5127-5137)。MicroRNA-376a與腦膠質瘤的關系也有報道，提示microRNA-376a上調表達可促進腦膠質瘤的細胞遷移和侵襲(Choudhury Y,Tay FC,Lam DH,et al.Attenuated adenosine-to-inosine editing of microRNA-376a*promotes invasiveness of glioblastoma cells.J Clin Invest.2012；122(11):4059-4076.)。最近一項研究發現，腦膠質瘤患者血清中microRNA-376家族(microRNA-376a，microRNA-376b和microRNA-376c)的表達水平明顯低于健康對照組，其下調表達與膠質瘤進展和預后差顯著相關。提示血液中的microRNA-376家族可作為腦膠質瘤患者診斷和預后的潛在非侵入性生物標志物(Huang Q,Wang C,Hou Z,et al.Serum microRNA-376family as diagnostic and prognostic markers in human gliomas.Cancer Biomark.2017Feb 3[Epub ahead of print])。