[發明專利]NADPH在拮抗藥物致線粒體毒性中的應用

有效

• 申請號: 201710417201.5
• 申請日: 2017-06-06
• 公開（公告）號: CN107213160B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 秦正紅;周靜思;吳鋒
• 申請（專利權）人: 重慶納德福實業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/7084
• 分類號: A61K31/7084;A61P39/02;A61P39/06;A61P25/28
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李敏

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及NADPH在拮抗藥物致線粒體毒性中的應用。本發明通過研究發現，NADPH對由MPTP、魚藤酮引起的線粒體損傷有保護作用，并通過此作用發揮神經保護作用，但對CCCP引起的線粒體損傷沒有保護作用，從而可以用于涉及線粒體功能失常的衰老、亞健康和亨廷頓舞蹈病、血管性癡呆，路易小體病伴額葉癡呆、肌萎縮側束硬化癥和多發性硬化癥等神經退行性疾病的防治。

技術領域

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及NADPH在拮抗藥物致線粒體毒性中的應用。

背景技術

線粒體是細胞生理活動中不可或缺的細胞器，線粒體主要負責ATP的產生，相當于人體細胞的“發電廠”，為細胞所有的生理活動提供能量。大量研究表明，線粒體對細胞生長、增殖、分化和死亡等生命活動具有十分重要的調控作用。特別是在病理條件下，線粒體的功能狀態很大程度上決定著細胞的存活與死亡。近年來，越來越多的研究表明，線粒體損傷是許多藥物毒性作用的重要特征，并提示線粒體可能是藥物毒性作用的重要靶標。

自20世紀90年代以來，人們在研究抗病毒藥物核苷酸轉錄酶抑制劑(NRTIs)時發現，一些NRTIs可顯著抑制mtDNA復制的多聚酶而阻斷線粒體的復制，并導致多種組織細胞線粒體功能出現紊亂，從而引起肌肉毒性、肝臟毒性以及脂肪萎縮等不良反應。此后，大量的證據顯示線粒體毒性可能是多種藥物致靶器官毒性的主要原因，包括一些抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗糖尿病藥物、解熱鎮痛藥物和抗生素等。任何通過直接或間接作用而破壞線粒體結構和功能的藥物均可導致線粒體毒性，并有可能引起嚴重的靶器官毒性。由于藥物在不同組織中可能存在生物轉化、吸收及分布的差異，而且不同組織細胞線粒體本身結構和分布特征也有所不同，因此不同組織細胞對藥物引起的線粒體毒性的敏感性可能存在較大差異。一般而言，藥物誘導的線粒體毒性最容易出現在肝臟，這可能與肝臟代謝及肝臟血流豐富有關。此外，體內一些高耗能器官也易于出現線粒體損傷，如心臟、中樞神經系統和腎臟等。與細胞內的其他細胞器相比，線粒體對藥物誘導的毒性可能更為敏感。

藥物誘導的線粒體損傷主要包括結構改變和功能紊亂。線粒體結構改變可表現為線粒體腫脹、內膜和/或外膜完整性破壞甚至出現膜溶解、線粒體嵴斷裂以及大量空泡化等。線粒體結構破壞往往伴隨著功能紊亂，表現為線粒體呼吸鏈復合物酶抑制、電子傳遞受阻、線粒體耗氧量改變以及線粒體通透性轉運孔呈不可逆地開放，從而導致線粒體膜電位下降和ATP合成減少，最終可能迅速引起細胞壞死或凋亡。有研究表明，線粒體功能紊亂有可能是一些藥物誘導靶器官細胞死亡的重要誘因。以阿霉素(doxorubicin，Dox)為例，Dox是一種臨床常用的高效抗腫瘤藥物，但存在嚴重的心臟毒性。心肌線粒體損傷是Dox心臟毒性的重要特征，可表現為心肌細胞線粒體功能和形態學改變、線粒體膜電位喪失、線粒體生成抑制、ROS大量形成以及MnSOD和Bax/Bcl-2等線粒體基因與蛋白表達改變等。體外試驗研究結果表明，Dox可顯著誘導心肌細胞線粒體功能紊亂，是心肌細胞死亡發生的早期重要事件。這些研究提示，線粒體是藥物毒性的重要靶標，可能在介導靶器官毒性中發揮著關鍵作用。

此外，其他的可致線粒體毒性的藥物如：真菌毒素3-nitropropionic acid(3-NP)能抑制線粒體呼吸酶復合物II，攝入人體后能夠造成大腦紋狀體透射神經元退變，產生類似以亨廷頓舞蹈病樣的神經病理損害和癥狀；MPTP，中文全稱為1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶，它是線粒體呼吸酶復合物I的抑制劑，攝入人體后可以透過血腦屏障，MPP+為其代謝后的活性形式，轉運進入多巴胺神經元后，造成大腦中腦黑質多巴胺神經元的退變，產生運動功能失調的癥狀；魚藤酮是一種常用的殺蟲劑，但由于其抑制線粒體呼吸酶復合物II，攝入人體后可以造成大腦皮層、紋狀體神經元退變和中樞炎癥反應，主要損傷中腦黑質多巴胺神經元；CCCP中文全稱為羰基氰化物間氯苯腙，作為一種氧化磷酸化解偶聯劑抑制線粒體電子傳遞鏈，攝入人體后導致大腦細胞凋亡。因此，研究對藥物致線粒體毒性具有拮抗作用的藥品具有重要意義。