[發明專利]具有4,5?二氫?1,2,3?三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201710415291.4
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107312000A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 李芷琪
• 申請（專利權）人: 李芷琪
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于藥物化學的合成技術領域，具體涉及一種具有4,5-二氫-1,2,3-三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑的制備方法。

背景技術

Ras蛋白是一種小的鳥嘌呤結合蛋白，它在信號轉導、細胞增殖和惡性轉化方面起著重要作用。Ras基因突變常見于哺乳動物和人類的許多癌癥中，其表達產物Ras蛋白對來自表皮因子和血小板源性生長因子信號，以結合GTP的形式，通過一系列信號轉導，引起細胞分裂。當GTP水解為GDP時，信號終止。一旦Ras基因發生突變，Ras蛋白始終為結合GTP形式，則連續的生長信號導致細胞的惡性增殖，造成生物組織的癌變。

Ras蛋白在轉導信號時，有一定的位置要求，即必須停靠在細胞膜內側，方能與氣他生長細胞進行信息的交換。這一過程的關鍵步驟是在法尼基轉移酶(FTase)的催化作用下，Ras蛋白羧基端的CAAX(CAAX的組成中C為Cys，A為疏水性氨基酸，X為甲硫氨酸和絲氨酸等)盒被法尼基化。因此，能抑制法尼基轉移酶的活性、阻止Ras蛋白的CAAX端基法尼化的化合物，將是一類具有潛在應用價值的抗癌藥物，法尼基轉移酶抑制劑成為藥物分子設計的新靶點，引起了國外許多著名藥物研究機構和藥物公司的關注。

本課題組通過計算機輔助藥物設計的方法，設計并合成了一系列具有4,5-二氫-1,2,3-三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑，并對其進行了相關活性測試。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單，分子結構新穎的具有4,5-二氫-1,2,3-三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種具有4,5-二氫-1,2,3-三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑分子結構為：其中R為苯，鄰羥基苯，間羥基苯和對羥基苯。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種具有4,5-二氫-1,2,3-三氮唑結構的新型法尼基轉移酶抑制劑制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、N-Boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下發生取代反應得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發生分子內成環得到化合物然后在酸性條件下該化合物進行分子內氫轉移和羰基還原得到化合物

E、在強酸條件下，加熱脫去酯基和Boc基團，得到化合物

F、在三氯氧磷作用下，羥基被氯取代得到化合物

G、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變為酰胺鍵得到化合物

H、在堿性條件下，進行Boc氨基保護，同時進行分子內氫轉移得到化合物

I、在碳酸銫作用下與碘甲烷反應得到化合物

J、在有機強酸作用下使氯代碳碳雙鍵變為酰胺鍵得到化合物

K、經過選擇性羰基還原生成羥基得到化合物

L、脫去羥基生成碳碳雙鍵得到化合物

M、與疊氮化合物反應得到化合物

N、脫去Boc基團和甲基得到化合物

O、與磺酸化合物反應得到

進一步限定，步驟A的具體過程為：在反應瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/L的HCl調節反應液pH為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮。

進一步限定，步驟B的具體過程為：將1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應過夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應液后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶。