[發明專利]具有抗腫瘤活性的2H?苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710414994.5
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107266471A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 李丹
• 申請（專利權）人: 李丹
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

1.具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、鄰氨基苯乙基溴與一氧化碳，在醋酸鈀作為催化劑，碳酸鈉作為堿性物質，甲苯作為溶劑，反應得到苯并哌啶酮；

B、苯并哌啶酮在勞森試劑作用下，甲苯作為溶劑，反應得到苯并哌啶硫酮；

C、苯并哌啶硫酮在乙二胺作用下經過烯醇式轉變得到化合物3,4-二氫化氮雜萘-2-硫醇；

D、3,4-二氫化氮雜萘-2-硫醇與溴代丙醛在三乙胺作用下得到

E、與水合肼發生取代反應得到化合物

F、在氧氣條件下發生自身成環，得到化合物

G、與一氧化碳，在醋酸鈀作為催化劑，碳酸鈉作為堿性物質，甲苯作為溶劑，反應得到

H、與磺酸化合物反應得到

2.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟A的具體過程為：在高壓釜中，把鄰氨基苯乙基溴、一定量的醋酸鈀和一定量的碳酸鈉加入甲苯中，用氮氣置換反應釜中的氣體后，在真空條件下通入一氧化碳使反應釜中的壓力達到0.2MPa；緩慢升高溫度至50℃，反應4h后TLC監控原料反應完全，過濾反應液，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑得到苯并哌啶酮。

3.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟B的具體過程為：在反應瓶中加入苯并哌啶酮、勞森試劑和苯酚，加熱回流10h，把反應液加入冰水中冷卻，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，減壓蒸餾出二氯甲烷，得到苯并哌啶硫酮。

4.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟C的具體過程為：在反應瓶中，把苯并哌啶硫酮加入丙酮中，再加入一定量的二乙胺，加入回流一點時間后，TLC監控原料反應完全，蒸除溶劑得到化合物3,4-二氫化氮雜萘-2-硫醇。

5.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟D的具體過程為：在反應瓶中，把3,4-二氫化氮雜萘-2-硫醇加入到DMF中，再加入一定量的三乙胺和溴代丙醛，升溫至110℃反應1h，TLC監控原料反應完全，把反應液倒入冰水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物

6.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟E的具體過程為：在反應瓶中，把加入到DMSO中，再加入一定量的水合肼，加熱至60℃，TLC監控原料反應完全，把反應液倒入水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物

7.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟F的具體過程為：在反應瓶中，把加入到DMSO中，在O₂氛圍下加熱至100℃，反應3h后經TLC監控，原料反應完全，把反應液倒入水中，有大量固體析出，抽濾反應液，濾餅為純品化合物

8.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于步驟G的具體過程為：在高壓釜中，把一定量的醋酸鈀和一定量的碳酸鈉加入甲苯中，用氮氣置換反應釜中的氣體后，在真空條件下通入一氧化碳使反應釜中的壓力達到0.2MPa；緩慢升高溫度至50℃，反應4h后TLC監控原料反應完全，過濾反應液，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑得到所述的步驟H的具體過程為：在反應瓶中，把加入到DMF中，再加入三乙胺和磺酸化合物，加熱到70℃，反應一段時間得到化合物

9.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的2H-苯并[b][1,4]噁嗪并吡唑化合物的制備方法，其特征在于制備過程中的具體合成路線為：