[發明專利]一種抗病毒化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710414543.1
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107266499B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 左斌海;柯興斌;趙紅升;李振宇
• 申請（專利權）人: 珠海優潤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/12;A61P1/16
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 俞梁清

本發明公開了一種抗病毒的化合物及其制備方法，所述抗病毒化合物是由核苷酸膦酸酯類似物與谷胱甘肽按摩爾比為1:1反應制備得到，利用核苷酸膦酸酯類似物的磷酸基團中的羥基與谷胱甘肽中的巰基或氨基兩個活性基團連接形成新的化合物，提高生物利用度的同時，起到抗病毒和保肝護肝的效果，具有良好的藥物應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種抗病毒化合物及其制備方法。

背景技術

上世紀50年代初，Hitchings等首先發現嘌呤或嘧啶類代謝抑制劑具有抑制細菌核酸合成的作用，此后又發現其具有較強的抗病毒作用。嘌呤類核苷和嘧啶類核苷藥主要是抗DNA病毒，它是通過病毒產生的胸腺嘧啶核苷激酶，使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酯化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，是病毒的復制受到抑制而發揮抗DNA病毒作用。

替諾福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑。在體內，能有效地對抗多種病毒,用于治療病毒感染性疾病。替諾福韋結構式為：

由于替諾福韋本身完全不能通過胃腸道吸收，無法在體內發揮作用，為了提高替諾福韋的生物利用度，通過在磷酸基團的兩個羥基位置上成酯的辦法，開發了替諾福韋的前藥，其中一種是替諾福韋二吡呋酯，藥用其富馬酸鹽，開發上市的規格為300mg/片，結構式為：

另一種是替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir，TAF)是替諾福韋的酯類前體藥物，在臨床試驗中，該藥已被證明在相當于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可降低對腎功能和骨骼方面的副作用。目前，替諾福韋艾拉酚胺單方制劑和替諾福韋艾拉酚胺的復方制劑已分別于在美國，中國及歐洲上市銷售，獲得了治療艾滋病和乙型肝炎的上市許可。其結構式如下：

該藥物和富馬酸替諾福韋二吡呋酯一樣，屬于是替諾福韋的前藥，在體內迅速降解為替諾福韋而發揮作用。

同樣由于替諾福韋艾拉酚胺本身化合物熔點低，水溶性差，做成制劑后在體內的溶解性和溶出效果不好，因此開發成鹽的形式用于制劑，專利文獻CN1443189A和CN1706855A報道了其富馬酸鹽和專利文獻CN105085571A報道了半富馬酸鹽的形式,目前上市的復方制劑和單方制劑中用到的均為其半富馬酸鹽。其結構式如下：

而CN105085571A報道了一系列的包括硫酸，鹽酸以及酒石酸和一系列氨基酸的形成的不同鹽的形式。

但無論何種形式的鹽，在體內替諾福韋艾拉酚胺和富馬酸替諾福韋一樣，都是屬于替諾福韋的前藥，在體內轉化為替諾福韋從而起到治療作用。臨床報道，在單獨使用替諾福韋類藥物或者聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例，對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意，然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。臨床治療中，常常需要監測患者的轉氨酶情況來決定是否需要停用替諾福韋類藥物治療或者采用一些輔助類的保肝護肝類藥物。這在臨床中增加了患者的治療成本和治療風險。另外，曾經報道過，在使用替諾福韋類抗病毒藥物進行HIV和HBV的治療時，患者出現腎功能損害，包括急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴低磷酸血癥)的病例。