[發(fā)明專利]阿替匹林C及其類似物在制備肝再生藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710413986.9
• 申請(qǐng)日: 2017-06-05
• 公開（公告）號(hào): CN107028927B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳亮;廖有為;胡蝶;汪小燕;陳星光;張陸勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/192
• 分類號(hào): A61K31/192;A61K31/216;A61P1/16
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 倪青華

本發(fā)明公開了阿替匹林C及其類似物在制備肝再生藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的研究人員發(fā)現(xiàn)：阿替匹林C及其類似物能夠促進(jìn)肝損傷中肝再生。阿替匹林C及其類似物能夠改善肝損傷后的肝功能。阿替匹林C及其類似物能夠刺激肝損傷中的肝細(xì)胞增殖。阿替匹林C及其類似物能夠刺激肝硬化、肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪性肝病、肝衰竭中肝細(xì)胞增殖。阿替匹林C及其類似物能夠提高肝/體重比恢復(fù)能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿替匹林C及其類似物在制備肝再生藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

肝臟是重要的代謝和解毒器官，在維持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡等方面發(fā)揮著重要作用。在正常肝組織中，絕大部分肝細(xì)胞不會(huì)進(jìn)行有絲分裂，處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，但是，很多化學(xué)品、藥物、病毒等會(huì)引起肝損傷，最終導(dǎo)致多種急慢性肝損傷。肝癌是我國(guó)常見的死亡率高的惡性腫瘤之一，也是一種最嚴(yán)重肝疾病。目前，各種肝膽管腫瘤和急慢性終末期肝病主要的治療手段還是肝部分切除術(shù)。在臨床應(yīng)用中，肝切除和活體肝移植是目前世界范圍內(nèi)最有效的治療肝癌和終末期肝病的方法。肝切除和活體肝移植之所以可行的原因是肝細(xì)胞獨(dú)特的、強(qiáng)大的再生能力；在肝臟被部分切除后，肝細(xì)胞迅速被激活，通過DNA合成和有絲分裂進(jìn)行肝細(xì)胞增殖，當(dāng)增殖到一定數(shù)目時(shí)即停止分裂，新生細(xì)胞再分化為成熟的肝細(xì)胞，這一過程為肝再生。患者接受手術(shù)后，如果剩余肝臟缺乏再生能力、延緩再生能力或者再生能力弱，會(huì)引起多種不良的綜合病癥，如手術(shù)后急性肝衰竭、膿毒性感染、腹水、出血、腎衰竭或肝性腦病。其中，手術(shù)后出現(xiàn)的急性肝衰竭仍然是導(dǎo)致術(shù)后死亡的主要原因，并直接關(guān)系到患者預(yù)后的好壞。因此，尋找安全有效的調(diào)控肝再生的藥物對(duì)減低肝切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、縮短患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

細(xì)胞是機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。無論何種原因引起的肝臟病變，肝細(xì)胞損傷是共同的病理學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)。肝臟是人體極為重要的集代謝、合成、解毒、膽汁分泌、內(nèi)分泌和免疫等諸多功能于一體的重要器官，極易受到病毒、藥物和毒物、酒精及過多的脂肪等各種有害因素的攻擊。肝細(xì)胞損傷的速度、程度和數(shù)量以及再生和修復(fù)狀態(tài)是肝病進(jìn)展及嚴(yán)重程度的內(nèi)在決定因素。控制或消除肝損傷的病因，阻斷肝細(xì)胞的繼續(xù)損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，是各類肝病的共同的治療原則。所以促進(jìn)肝細(xì)胞再生不僅有利于保護(hù)肝細(xì)胞本身，也有利于延緩或阻斷肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝衰竭，并能降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，阿替匹林C最早是作為腫瘤抑制成分而受到廣泛關(guān)注的，它能通過誘導(dǎo)人體癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期阻滯等機(jī)制來發(fā)揮抗癌作用，這更加強(qiáng)了阿替匹林C降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種阿替匹林C及其類似物(Artepillin C,ARC)在制備肝再生藥物中的應(yīng)用。

阿替匹林C及其類似物具有如下式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)：

其中，R₁選自H或者異戊烯基；

R₂為OH；

R₃選自H或者異戊烯基；

R₄選自H或者CH₂Ph或者或者CH₂CHPh。

式Ⅰ優(yōu)選為阿替匹林C，阿替匹林C化學(xué)式為：3-[4-羥基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-2-(E)-丙烯酸，分子量為300.40其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

上述藥物還包括阿替匹林C及其類似物在藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬或堿土金屬反應(yīng)生成的鹽。這些鹽包括(但不限于)：

與如下無機(jī)酸形成的鹽：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

與如下有機(jī)酸形成的鹽：乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、馬來酸、精氨酸等。