[發明專利]氘代3-(4;5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其應用

在審

• 申請號: 201710413610.8
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN108976229A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 朱永強;劉兆剛;馮超;胡詩合;陳浩;白恩赫;王佳;石晶淼
• 申請（專利權）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02;A61P43/00
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本發明公開了一類氘代3?(4,5?取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其應用，其為具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物或其鹽可通過某些突變形式的表皮生長因子受體而用于疾病或病況的治療或預防，可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，并對EGFR、Her家族其他蛋白酶產生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體涉及氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其在 制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

在傳統的癌癥治療過程中，化療為主要的治療手段；化療藥物非特異性地阻斷細胞分裂 從而使細胞死亡，它們在殺死腫瘤細胞的同時，也大大破壞了人體正常細胞的生長，帶來許 多不良反應。很多人因為擔憂化療的嚴重副作用而使心情悲觀甚至放棄治療，再加上化療藥 物的耐藥性，使非小細胞肺癌(NSCLC)的化療不容樂觀，而延長化療的周期只增加了毒副 作用，并沒有增加療效。同時非小細胞肺癌的癌細胞對化療、常規化療不敏感，總緩解率也 只有25％左右；由于這些原因的限制，非小細胞肺癌患者五年生存率低于20％。

在50％-80％的NSCLC病人中，他們的表皮生長因子受體(epidermal growthfactor receptor，EGFR)都過度表達，從而引起癌變。靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用 于受體胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)；另一類是作用于受體胞外區的單克隆抗體 (MAb)。已經應用于臨床的第一代EGFR抑制劑如易瑞沙、埃羅替尼、拉帕替尼等，它們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功，提高了非小細胞肺癌患者五年的生存率。同時，與化療相比，它們的優勢在于不會產生骨髓抑制，惡心和神經毒性等副作用；但它們在單獨治療時藥效較低，且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用，而且在使用一年后，患者對藥物出現耐藥性。研究認為EGFR基因T790M位點的突變是此類藥物耐藥的主要誘因，有臨床案例數據顯示，大約有50％的患者獲得性耐藥都源于T790M位點的突變所致。進一步研究證實，由于EGFR基因T790M突變，即編碼的蘇氨酸轉變為甲硫氨酸，從而造成了空間位阻阻礙 了抑制劑與ATP結合區結合最終導致了抑制劑活性喪失。目前也有研究顯示T790M位點的 突變不是直接影響抑制劑與EGFR的親和性，而是突變導致EGFR與ATP的親和性大大增加， 使得抑制劑與EGFR的親和性相對的大大降低了(抑制劑與ATP是競爭性結合)。第二代 抑制劑如阿法替尼、Dacomitinib，它們優于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加，可以 辨別腫瘤細胞和正常細胞，這樣副作用就會減少。但這些分子對EGFR的T790M突變體的 選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量(MTD)下，藥物無法在體內達 到其有效濃度而使得對多數耐藥病人無效。

總之，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床需求，而且現有的藥物多 是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細胞的選擇 性差帶來的毒副作用也是不可避免的。因此，臨床上迫切需要新類型，尤其是新穎骨架的化 合物來解決耐藥性、選擇性差等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一類氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

本發明的氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物為具有式(I)結構的化合物或其藥學上 可接受的鹽，

其中，R₁,R₂選自-CH₃或-CD₃，R₃及R₄選自-CH₃、CD₃或H，且R₁,R₂,R₃及R₄至少一個 為-CD₃。