[發明專利]一種格隆溴銨中間體2-環戊基-2-羥基苯乙酸的純化方法

在審

• 申請號: 201710413117.6
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN108976114A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 樊海生;季翔;郭效文;黃魯寧;陳茜;安建國;顧虹
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C51/43
• 分類號: C07C51/43;C07C59/54
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本發明公開了格隆溴銨中間體2?環戊基?2?羥基苯乙酸的純化方法，包括：(1)將2?環戊基?2?羥基苯乙酸粗品在乙醇和水的混合溶劑中加熱溶解后，冷卻析晶，過濾得固體；(2)將步驟(1)得到的固體在甲苯中加熱溶解后，冷卻析晶，過濾得2?環戊基?2?羥基苯乙酸固體。該方法能夠有效地除去各種雜質，顯著提高了產品的純度，HPLC純度大于98.0％，并最大限度的降低了2?環戊基?2?羥基苯乙酸的損失，提高了收率，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及格隆溴銨中間體2-環戊基-2-羥基苯乙酸I的重結晶純化方法。

技術背景

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種常見的呼吸系統疾病，其患病率和病死率呈逐年上升的趨勢，每年受其困擾的人多達6億。到2020年COPD將成為全球第三大致死疾病。

格隆溴銨作為一個新型長效抗膽堿能藥物，能夠產生更持久的支氣管保護和支氣管擴張作用，起效快，支氣管擴張作用可持續24小時以上。格隆溴銨能夠減少慢性阻塞性肺病患者的呼吸急促、病情惡化和急救藥物的使用，有效改善肺功能，提高生活質量及運動耐受性。在中度至重度慢性阻塞性肺病患者中格隆溴銨顯示有良好的安全性和耐受性。

2-環戊基-2-羥基苯乙酸是合成格隆溴銨的重要中間體,它的合成方法是：苯甲酰甲酸或苯甲酰甲酸酯與鹵代環戊烷的格式試劑反應。該反應副產物較多，得到的粗品純度低。

文獻Org.Process Res.Dev.2012,16,1754-1769對2-環戊基-2-羥基苯乙酸的合成方法做了詳細的闡述，雜質產生情況如下：

鑒于該反應的極限性，急需開發一種高效的2-環戊基-2-羥基苯乙酸精制純化方法，并能夠應用于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高效的格隆溴銨中間體2-環戊基-2-羥基苯乙酸I的重結晶純化方法，并能夠顯著提高2-環戊基-2-羥基苯乙酸的產品質量。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種格隆溴銨中間體2-環戊基-2-羥基苯乙酸的重結晶純化方法，包括以下步驟：

(1)用乙醇和水的混合溶劑重結晶，首先將2-環戊基-2-羥基苯乙酸I粗品在乙醇和水的混合溶劑中加熱溶解后，冷卻析晶，過濾得固體；

(2)進一步用甲苯重結晶，具體將步驟(1)得到固體在甲苯中加熱溶解后，冷卻析晶，過濾得2-環戊基-2-羥基苯乙酸I固體；

更進一步，上述的純化方法，所述步驟(1)中乙醇和水的質量比為10:1～1:10，優選4:1～1:4；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶劑重結晶時，加熱溶解溫度為35～85℃，優選50～80℃；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶劑重結晶時，降溫析晶溫度為-10～25℃，優選-5～5℃；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中使用步驟(1)得到固體純度不低于60％，更優選不低于70％；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中進一步重結晶時，使用步驟(1)得到的固體質量與甲苯溶液體積比為1:2～1:30g/ml，優選1:4～1:10g/ml；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中進一步用甲苯重結晶時，溶解溫度為60～110℃，優選70～90℃；

更進一步，上述的純化方法，其特征在于所述步驟(2)中進一步甲苯重結晶時，降溫析晶溫度為-10～25℃，優選-5～5℃；