[發明專利]制備甲基四烯物的方法

有效

• 申請號: 201710412391.1
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN107698644B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 王川;戴靜;方偉明
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利代理有限公司 33225
• 代理人: 白家駒

本發明公開了一種本發明制備甲基四烯物（5ST）的方法，用于制備地塞米松的重要中間體甲基四烯物，以化合物1(烯酸)為原料，經脫羧得到化合物2，再經消除得到化合物3，最后脫氫得到最終產物甲基四烯物；反應式如下：本發明以化合物1(烯酸)為原料，經脫羧、消除和脫氫三步反應便得到目標產物，甲基四烯物的重量收率為55%，產物純度98%以上，具有很強的成本競爭力。同時反應溫和，綠色環保，成本低廉，易放大，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種化學品的制備方法，具體涉及一種制備甲基四烯物的方法。

背景技術

甲基四烯物（5ST）是一種非常重要的醫藥中間體，市場前景很大，作為起始原料可用于合成地塞米松等多種藥物。地塞米松屬于腎上腺皮質激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗休克的作用，臨床上主要用于過敏性及自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病。

目前，甲基四烯物（5ST）主要是以霉菌脫氫物為原料，經脫水和還原反應制備。中國發明專利文獻CN101979399A公開了此類路線，如下所示。但是霉菌脫氫物的價格不低，導致甲基四烯物的價格居高不下。

除此以外，中國發明專利文獻CN201510779101.8公開了以二羥黃體酮脫氫物為原料通過兩步消除反應得到甲基四烯物（5ST）。

二羥黃體酮脫氫物 消除物 甲基四烯物（5ST）

現有路線中的起始底物，無論是霉菌脫氫物還是二羥黃體酮脫氫物都是需要由最起始的甾體原料雙烯或4AD經過多步合成得到，價格昂貴，工藝復雜。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備甲基四烯物的方法，它可以簡化制備工藝、降低制備成本。

為解決上述技術問題，本發明制備甲基四烯物的方法的技術解決方案為，用于制備地塞米松的中間體甲基四烯物，包括以下步驟：

第一步，脫羧反應：在反應瓶中加入化合物1和氫氧化鈉水溶液，加熱攪拌，溶清后滴加酸，滴加完畢后，加入氨水調pH至堿性；滴加雙氧水溶液，保溫，在脫羧反應溫度下進行脫羧反應；反應結束后，過濾，于60℃下減壓烘干，得化合物2，反應式為：

進一步地，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為0.1～0.5mol/L；化合物1與氫氧化鈉水溶液的配比為1W:30W～1W:6W。

進一步地，所述酸為鉬酸催化劑，鉬酸催化劑的濃度為0.01～0.1mol/L；化合物1與鉬酸催化劑水溶液的配比為1W:30W～1W:2W。

進一步地，所述氨水調pH至堿性的pH值為8～11。

進一步地，所述化合物1與雙氧水溶液的配比為1W:22.6W～1W:5.7W。

進一步地，所述脫羧反應溫度為15～40℃，脫羧反應時間為2～10小時。

第二步，消除反應：在反應瓶中加入一定量水、濃硫酸和冰醋酸，降溫至5～10℃，加入化合物2，保溫，在消除反應溫度下進行消除反應，TLC檢測無原料點時，降至室溫，加入水，水析1小時，過濾，于60℃下減壓烘干，得到化合物3，反應式為：

進一步地，所述化合物2、水、濃硫酸和冰醋酸的比例為1W:5W:18.4W:2.1W～1W:1W:5.52W:0.21W。

進一步地，所述消除反應溫度為20～40℃，消除反應時間為2～10小時。