[發明專利]一種R-氟西汀或外消旋氟西汀鹽型的藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201710411543.6
• 申請日: 2017-06-05
• 公開（公告）號: CN108969512A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 尚靖;周良良;劉力;谷加玉;覃華
• 申請（專利權）人: 南京睿鷹潤澤生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61K9/06;A61K9/12;A61K9/70;A61P17/00
• 代理公司: 北京瑞盟知識產權代理有限公司 11300
• 代理人: 劉昕

本發明公開了一種包括R?氟西汀、R?氟西汀和/或外消旋氟西汀的鹽型的藥物組合物、用途及使用其的治療方法。所述組合物包括R?氟西汀、R?氟西汀的藥學上可接受的鹽型和/或外消旋氟西汀的藥學上可接受的鹽型中的至少一種，和藥學上可接受的輔料。該藥物組合物可以劑量依賴性的促進黑素合成，并且能劑量依賴性的促進黑素合成關鍵酶酪氨酸酶和關鍵轉錄因子MITF的表達，因此可以用于治療或緩解黑素合成減少引起的疾病。使用該含有R?氟西汀的藥物組合物替代外消旋的氟西汀作為藥物，能夠使得患者服藥量更少，減少發生不良副作用的幾率。

技術領域

本發明涉及一種包括R-氟西汀、R-氟西汀鹽型和/或外消旋氟西汀鹽型的藥物組合物、用途及使用其的治療方法。

背景技術

人的皮膚主要分為表皮、真皮和皮下組織三層。表皮由外胚層分化而來，它的細胞成分主要有角朊細胞(約占表皮細胞的80％-90％)、非角朊細胞(又稱樹枝狀細胞，主要為黑素細胞。約占表皮細胞的2％-3％)、朗格漢斯細胞及Merkel細胞。這些細胞在表皮的發育階段、生理活動過程中相互作用，以使表皮形成最佳的平衡狀態。在正常的情況下，真皮并無黑素細胞，也不見游離的黑素體，在胚胎2-4周時真皮內雖然可查見黑素細胞，但隨著皮膚的分化、發育，真皮內的黑素細胞逐漸減少，最終完全消失。

人體幾乎所有的組織內均可找到黑素細胞，但以表皮基底層、各種粘膜上皮、毛囊、血管周、內耳、軟腦膜、周圍神經和交感神經鏈、眼的視網膜色素上皮和脈絡膜為最多。在表皮基底層的黑素細胞總數為20億，表皮中的黑素細胞是決定皮膚顏色及抵御紫外照射的關鍵元件。黑素細胞中通過存在于其特異的細胞器黑素小體生物合成的黑色素決定皮膚顏色及調控紫外照射損傷。因此，當表皮黑素細胞損傷或者其合成黑色素的功能失調時皮膚會出現色素脫失或其他疾病，如遺傳疾病白化癥、黑色素細胞瘤(melanoma)。

色素脫失性皮膚病是一種以皮膚局部色素脫失為主要臨床病癥的常見皮膚病，如白癜風、白色糠疹、貧血痣等，其中以白癜風最為常見。白癜風是一種以皮膚出現局部或泛發性色素脫失斑為臨床特征的色素脫失性皮膚病，任何時期都可發病，常發于兒童和青少年時期且發病有越來越增高的趨勢。白癜風的全球發病率約為0.5-2％左右，美國和歐洲的發病率約0.1％-1％，中國白癜風的發病率為0.1％-2％左右，由于中國人口基數大，實際患病人數約1200萬左右。

目前對于白癜風的發病機制仍然不明確，一直存在自身免疫學說、神經內分泌免疫，黑素細胞自身破壞學說和神經化學因子等假說。許多學者比較認同白癜風是一種多因素引起的系統性疾病，病因涉及神經-內分泌-免疫系統等多個方面，提示精神心理因素與白癜風的發生發展存在相互作用。臨床上治療白癜風的藥物常用糖皮質激素及免疫抑制劑類藥物，但副作用大易復發。

氟西汀(fluoxetine)，化學名為N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基丙胺，臨床用的是氟西汀的鹽酸鹽，商品名為百憂解由美國禮來公司開發，1987年在美首次上市，先后在英、法、德、日等國家應用，1996年在我國注冊(X960445)。其分子式為C₁₇H₁₈F₃NO·HCl，分子量為345.79，鹽酸鹽為白色結晶，熔點為179-182℃(分解)。中國專利ZL201110403173.4中公開了外消旋的氟西汀治療色素脫色疾病的用途，主要描述的是氟西汀可以促進B16F10細胞及正常人皮膚色素細胞的黑素合成，促進黑素合成相關蛋白表達的上調。同時，氟西汀口服給藥可以促進C5BL/6小鼠黑素合成的皮膚色素合成相關蛋白的表達。

氟西汀的結構式如下，其具有一個手性碳原子，因此具有R-,S+兩種構型，含手性原子的化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性可能存在顯著的差異。

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發明內容