[發明專利]一種無毒株弓形體和中藥多糖佐劑組合物的用途、疫苗及制備方法

有效

• 申請號: 201710408550.0
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107007830B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 周興旺;廖婉琴;楊兆收
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣東中億律師事務所 44277
• 代理人: 杜海江

本發明公開了一種無毒株弓形體和中藥多糖佐劑組合物的用途、疫苗及制備方法，中藥多糖佐劑可通過免疫協同作用，與弓形體的免疫激活作用配合，多靶點高效激活抗腫瘤的某些特異免疫調控通路，特別是與殺傷性T細胞免疫激活有關的抗腫瘤免疫通路可用于治療腫瘤及制備治療腫瘤的生物藥物，尤其用于治療消化道腫瘤，特別是對膽管癌具有顯著的治療作用。

技術領域

本發明涉及腫瘤生物治療領域，具體涉及一種腫瘤藥物、疫苗及制備方法。

背景技術

包括膽管癌在內的消化道腫瘤（包括胃癌、結直腸癌、肝膽胰癌等） 是我國的多發性癌癥，嚴重威脅人民健康。膽管癌是一種起源于膽道上皮的高度惡性的腫瘤，膽管癌的發病率占消化道惡性腫瘤的3%，其發病率和死亡率，近年來在全球范圍內持續增加，在我國膽管癌的發病率也在快速上升。膽管癌的增生性特點是腫瘤微血管極為豐富并且腫瘤基因異質性強，這使得諸如化療放療等輔助療法治療困難。目前，腫瘤的根治性切除和肝臟移植是已知的根治性治療膽管癌方法，但由于膽管癌起病隱匿，易早期出現淋巴浸潤及遠處轉移，患者住院時可能已經失去最佳手術時機，導致根治性切除率低且不穩定，術后年生存率極低。因此，迫切需要尋找新的膽管癌治療方法。

腫瘤免疫治療是目前國內外腫瘤研究的熱點，腫瘤免疫治療通過提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答；目前腫瘤免疫治療方法主要包括：單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗等）、CAR-T細胞療法、小分子抑制劑（如IDO）、腫瘤疫苗（如腫瘤抗原肽段疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗、溶瘤病毒疫苗等），以及生物治療（如病原體瘧原蟲疫苗）等。雖然這些治療方法在其他腫瘤的治療中取得了一定的效果，但是對于膽管癌效果并不理想。

生物治療涉及一切應用生物大分子進行治療的方法，生物治療通過調動宿主的天然防御機制或給予天然產生的針對性、靶向性很強的物質，來提高患者自身免疫能力，實現對腫瘤的治療；目前生物治療已成為繼傳統手術、放療和化療后最有發展前途的腫瘤治療手段之一。生物治療的一個重要特征是增強機體的免疫功能。大量的研究已表明，機體免疫系統對于腫瘤的發生發展具有重要的作用，作為腫瘤免疫防御系統，免疫系統可通過清除或抑制病毒感染來保護機體免受病毒誘發腫瘤；及時清除病原體和控制炎癥防止建立有利于腫瘤發生的炎癥環境；通過腫瘤免疫監視，特異性識別和消滅癌細胞或癌前細胞。目前研究表明，T淋巴細胞，尤其是CD8+T細胞是機體免疫系統監視和抑制腫瘤的最主要效應細胞。

雖然T細胞在許多腫瘤中存在并激活，但通常它們活性比較低，這可能主要歸咎于抑制腫瘤微環境中T細胞的功能失調，腫瘤細胞為逃逸免疫監視發展了多種策略逃避或抑制T細胞應答：通過下調腫瘤細胞抗原或I類MHC分子，使T細胞發現不了腫瘤細胞；通過表達細胞毒性 T 細胞的抑制分子(PD-L1，CTLA-4)抑制腫瘤抗原特異性T細胞的活化；通過募集調節性T細胞或髓源性抑制細胞等抑制T細胞增殖和活化。腫瘤抗原特異性 T 細胞不但是機體免疫監視腫瘤的主要效應機制，同時也是腫瘤的免疫逃避的核心環節。如何有效激活機體T細胞免疫應答是目前腫瘤免疫治療研究的重點。

弓形體（細胞內寄生病原體）是具有很強感染宿主細胞能力的單細胞真核微生物，感染后在宿主細胞內生存和復制，造成弓形體病，由于免疫正常宿主通常可通過免疫力清除弓形體感染，弓形體病相對危害小，目前多作為細胞內模式病原生物來研究。研究發現，弓形體感染宿主產生的細胞因子、化學因子，以及T細胞免疫反應具有良好的抗腫瘤效果。例如，50年前弓形體感染已被發現具有抗腫瘤效果，來自于死的弓形體的蛋白提取物被證明可抑制多種腫瘤的生長，包括纖維肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肉瘤及化學方法誘導的腫瘤等。應用活的弓形體感染小鼠也被發現可抑制小鼠膀胱癌、腦腫瘤、白血病、Lewis肺癌、黑色素瘤等多種癌癥的生長。然而，由于野生型弓形體的感染對宿主的危害問題，活的弓形體不太適合應用于腫瘤患者的治療，另外癌癥患者常伴有免疫力低下，更易于受到弓形體的感染傷害。