[發明專利]CCL18作為靶點在篩選或制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710408155.2
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107744590A
• 公開（公告）日: 2018-03-02
• 發明（設計）人: 蘇士成;宋世鍵;黃迪;胡正勇
• 申請（專利權）人: 中山大學孫逸仙紀念醫院;廣東實驗中學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P35/04
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 劉孟斌

技術領域

本發明涉及CCL18作為靶點在篩選或制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途。

背景技術

病毒感染后的惡性腫瘤有炎癥細胞的浸潤，形成炎癥微環境，炎癥因子激活腫瘤細胞信號通路的異常激活，促進了腫瘤細胞的轉移。鼻咽癌的轉移是影響鼻咽癌病人預后的重要因素，鼻咽癌現有的治療方法包括化療、放療、手術治療等綜合治療，而靶向治療則仍在起步階段。Chan等對60例經過多程鉑類藥物治療失敗的遠處轉移鼻咽癌患者應用西妥昔單抗(抗表皮生長因子受體單克隆抗體)和卡鉑聯合化療，11.7％病例達到PR，48％達到SD，且毒副反應可以耐受。Bonner等報道了放療聯合西妥昔單抗對比單純放療治療局部區域晚期頭頸部鱗癌的Ⅲ期臨床試驗，研究結果證實放療聯合西妥昔單抗可延長局部控制時間，降低死亡率，但不增加放療相關的常見毒性反應。

現有技術尚未有明確有效的方法治療鼻咽癌的轉移，現有報道證明環境壓力如吸煙、化學物質刺激等均會引起EB病毒激活復制，成為鼻咽癌發生發展的重要因素，而現今很少針對病毒誘導的炎癥微環境的治療方法。

發明內容

本發明針對病毒感染導致的鼻咽癌炎癥微環境進行靶向治療，選取炎癥微環境中分布最多的腫瘤相關巨噬細胞，所分泌最多的細胞因子CCL18，通過靶向CCL18阻斷腫瘤炎癥微環境對鼻咽癌的促進作用，抑制鼻咽癌的轉移。

為實現上述目的，所采取的技術方案：CCL18或者CCL18受體作為靶點在篩選或制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途。

本發明提供了CCL18中和抗體在制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途。

本發明提供了GM-CSF作為靶點在篩選或制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途。

本發明提供了GM-CSF中和抗體在制備抑制鼻咽癌轉移的藥物中的用途。

本發明的有益效果在于：本發明通過靶向CCL18或其受體抑制EBV+鼻咽癌細胞浸潤和轉移，本發明發現EB病毒感染鼻咽癌細胞，可促進其分泌GM-CSF激活巨噬細胞分化為腫瘤相關巨噬細胞，而腫瘤相關巨噬細胞分泌CCL18使腫瘤細胞發生上皮-間質轉換，形成正反饋通路。靶向通路的任一節點，可抑制鼻咽癌細胞的轉移。

本發明提供了靶向CCL18抑制EBV+鼻咽癌細胞的轉移的方法及應用。所述CCL18是腫瘤相關巨噬細胞分泌最多的細胞因子，其受體被鑒定為PITPNM3，通過阻斷這一通路，可抑制腫瘤細胞的侵襲、遷移和EMT，在人源化荷瘤小鼠中使用，可抑制鼻咽癌的轉移。

附圖說明

圖1為本發明實施例1中腫瘤相關巨噬細胞通過分泌CCL18促進鼻咽癌細胞的侵襲遷移的相關圖片；

圖2為本發明實施例2中EBV+鼻咽癌荷瘤小鼠中使用CCL18中和抗體，可明顯抑制小鼠肺轉移的相關圖片；

圖3為本發明實施例3中CCL18的表達與鼻咽癌患者預后差相關，并與EBV感染滴度呈正相關的相關圖片；

圖4為本發明實施例4中巨噬細胞通過CCL18誘導鼻咽癌細胞發生EMT的相關圖片。

具體實施方式

為更好的說明本發明的目的、技術方案和優點，下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1：巨噬細胞通過CCL18促進鼻咽癌細胞遷移與侵襲

通過transwell梯度血清濃度的遷移實驗，我們發現在相同的時間內，與被激活的巨噬細胞共培養后的腫瘤細胞以及加入CCL18處理過的腫瘤細胞都更快更多地穿過transwell，獲得了更強的遷移能力；而在共培養體系中加入CCL18中和抗體(Cat.No.ab9849,ab9849,abCAM,Cambridge,MA)的腫瘤細胞的遷移能力較弱。這提示巨噬細胞通過分泌CCL18促進了鼻咽癌細胞的遷移能力。侵襲實驗得到了同樣的結果。如圖1所示，圖1中A：侵襲、遷移實驗的代表圖顯示腫瘤相關巨噬細胞通過分泌CCL18促進鼻咽癌細胞的侵襲遷移；B.侵襲、遷移實驗的統計數據。

實施例2：EBV+鼻咽癌荷瘤小鼠中使用CCL18中和抗體，可明顯抑制小鼠肺轉移。