[發明專利]AMD3100在制備治療和/或預防惡液質的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710408022.5
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107243006B
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 項鵬;汪建成
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P35/00;A61P3/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 孫鳳俠

本發明涉及AMD3100或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療和/或預防惡液質的藥物中的應用，以及用于治療和/或預防惡液質的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及AMD3100或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防腫瘤惡液質的藥物中的應用，以及用于治療和/或預防腫瘤惡液質的藥物。

背景技術

腫瘤惡液質是腫瘤患者常見的一種伴發癥狀，主要表現為非意愿性的體重下降和厭食。至少有30％癌癥患者死于惡液質，而且至少50％癌癥患者死亡時伴有惡液質。英國愛丁堡大學臨床科學和社區健康學院Fearon教授等起草的腫瘤惡液質定義，目前基本達成共識：惡液質是一種多因素綜合征，表現為患者正在丟失骨骼肌質量(伴或不伴有脂肪質量丟失)，而傳統營養支持不能完全逆轉，繼而引起功能損傷持續惡化。腫瘤惡液質不僅僅使病人生活質量明顯降低，而且導致腫瘤治療耐受性，減弱腫瘤治療效果。因此，針對腫瘤惡液質的治療對于治療腫瘤和提高病人生活質量都有著十分重要的作用。

隨著大量研究的開展，關于腫瘤惡液質的發生機制也有了更深入的了解。腫瘤惡液質的病理生理特征為蛋白質和能量呈負性平衡，這一負性平衡由食物攝入減少和異常代謝綜合因素造成。盡管目前有許多臨床前研究在發生腫瘤惡液質的動物模型中取得不錯進展，臨床上卻仍沒有藥物被批準應用于腫瘤惡液質的預防和治療。臨床上主要還是通過營養支持和鍛煉的手段來延緩腫瘤惡液質的發生。

因此，急需要深入了解腫瘤惡液質的發生機理，在其發生的早期進行靶向干預，以達到更好的治療效果。

間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSC)，是最早從骨髓中發現的一種非造血類的干細胞(Friedenstein,A.J.,et al,1974)，參與構成骨髓造血微環境，對造血干細胞的增殖與分化具有明顯支持作用。MSC廣泛分布于全身各個組織和器官，除骨髓外，還存在于牙齦，骨骼肌、脂肪等組織中，參與組織的損傷修復及穩態維持。MSC缺乏特異性標志物，主要表達CD29、CD44、CD73、CD90、CD105和CD166等間質標志物，不表達CD11b、CD14、CD19、CD34、CD45等造血相關標志物。

巢蛋白Nestin是一種中間絲蛋白。在胚胎發育時期，Nestin最早表達在具有多向分化潛能的神經上皮干細胞中。而在成體組織內，中間絲蛋白Nestin僅在未完全分化、保持一定增殖能力的成體干/祖細胞群體中表達。因此，這類Nestin+細胞是成體干細胞池重要的組成部分，在維持機體干細胞的穩態中發揮重要作用。近期，Mendez-Ferrer等人利用Nestin-GFP轉基因小鼠首次證實了骨髓中存在一群Nestin+細胞，并可在體外成克隆生長，具備成骨、成脂、成軟骨方向分化特性，提示中間絲蛋白Nestin是骨髓間質干細胞(MSC)的重要標志。本申請發明人前期利用Nestin-GFP轉基因小鼠研究顯示，從睪丸、腎臟、心臟等組織分選得到的GFP陽性細胞具有自我更新和多向分化潛能，并具備了修復病損組織的能力。這些結果表明Nestin+MSC對于組織穩態的維持具有十分重要的作用。

綜上可見，成體干細胞伴隨著不同器官的終生，具有自我更新以及替代或修復損傷組織的功能。MSC作為成體干細胞的一員，是維持機體組織內部穩態的重要成分。在腫瘤的發生過程中，腫瘤具有招募Nestin+MSC進入腫瘤微環境的能力。Nestin+MSC被腫瘤招募走以后，組織穩態被破壞，引起器官組織功能紊亂，成為誘發腫瘤惡液質的重要因素。

MSC表達多種趨化因子和粘附分子受體，在配體存在的條件下，可以介導MSC向損傷或炎癥部位發生遷移。在腫瘤的發生過程當中，MSC被招募進入腫瘤微環境多次被報道。2011年，Michael Quante及其同事發現，在胃幽門螺旋桿菌誘導的慢性胃癌小鼠模型中，病變組織會從骨髓中招募Nestin+細胞；2014年，Diana Klein及其同事發現，小鼠B16F10和LLC腫瘤可以招募骨髓以外組織的Nestin+細胞參與血管的形成。這些結果提示，腫瘤具備有招募機體以Nestin為標志物的MSC的能力。但是，腫瘤招募MSC的機制尚未完全研究清楚。