[發(fā)明專利]一種取代苯并呋喃衍生物及其制備與在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710406193.4
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN108976187B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設計）人: 孫青龑;張衛(wèi)東;袁虎
• 申請（專利權）人: 上海青東生物科技有限公司
• 主分類號: C07D307/86
• 分類號: C07D307/86;C07F9/655;A61K31/343;A61K31/665;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

1.一種取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述取代苯并呋喃衍生物的化學結構以式Ⅰ所示：

其中，R為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧羰基或芳基；

所述鹵素為氟、氯、溴或碘；所述烷基為C₁–C₆的直連或支鏈烷基；所述芳基為苯基；

R'為式W所示的磷?；蛄柞；目伤幱名}；

所述的可藥用鹽為化合物Ⅰ中R'為式W所示的磷酰基與有機堿或無機堿進行反應生成的可藥用鹽。

2.根據(jù)權利要求1所述的一種取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述鹵素為氟；所述烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基。

3.根據(jù)權利要求2所述的一種取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述烷基為甲基。

4.如權利要求1所述取代苯并呋喃衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法以下列反應式一所示：

反應式中：R為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧羰基或芳基；

所述鹵素為氟、氯、溴或碘；所述烷基為C₁–C₆的直鏈或支鏈烷基；所述芳基為苯基；

R₁為甲基、乙基、叔丁基、芐基或苯基；

R'為式W所示的磷?；蛄柞；伤幱名}；

R^〝〞為式W所示的磷酰基可藥用鹽；

所述的可藥用鹽為化合物Ⅰ中R'為式W所示的磷酰基與有機堿或無機堿進行反應生成的可藥用鹽；

制備方法包括下列步驟：

(a)親核加成反應：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?-6-甲氧基-7-羥基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)與親核試劑發(fā)生反應得到加成產(chǎn)物3-[1-羥基-2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-7-酚(化合物3)；

(a’)維蒂希反應：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?-6-甲氧基-7-羥基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)與磷葉立德試劑發(fā)生反應得到產(chǎn)物6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；

或(b)消除反應：加成產(chǎn)物化合物3中叔醇羥基與鄰位碳原子上的氫原子發(fā)生消除反應得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；

(c)磷酰化反應：化合物4中的游離酚羥基發(fā)生磷?；磻?-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸二烷基酯(化合物5)；

(d)水解反應：化合物5中磷酸酯鍵發(fā)生水解反應，得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯(化合物6)；

(e)成鹽反應：化合物6中磷酸酯的游離羥基與有機堿或無機堿發(fā)生反應生成可藥用的鹽6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯鹽(化合物1)。

5.根據(jù)權利要求4所述取代苯并呋喃衍生物的制備方法，其特征在于，所述鹵素為氟；所述烷基為甲基、乙基、丙基或異丙基。

6.根據(jù)權利要求5所述取代苯并呋喃衍生物的制備方法，其特征在于，所述烷基為甲基。

7.根據(jù)權利要求3所述取代苯并呋喃衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)親核加成反應：在適當溶劑中，一定溫度條件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羥基苯并呋喃化合物2與親核試劑有機金屬化合物發(fā)生加成反應生成化合物3；步驟(a)所述溶劑為非質子溶劑，所述有機金屬化合物為格式試劑或有機鋰試劑；所述有機金屬化合物與化合物2的摩爾比為2:1-20:1；所述反應溫度為-10℃-50℃，所述反應時間為0.5-5h。