[發明專利]具HDAC抑制活性的大黃素衍生物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710405907.X
• 申請日: 2017-06-02
• 公開（公告）號: CN107176912B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 陳雪紅;欒業鵬;韓彥弢
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/16;A61P35/00;A61P35/02
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本發明公開了一種具HDAC抑制活性的大黃素衍生物及制備方法和用途，產品為具有通式I的化合物；可作為治療和/或預防肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、白血病、淋巴瘤的藥物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種具有HDAC抑制活性的新型大黃素衍生物及其藥學上可接受的鹽，及其制備方法與用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

在腫瘤的表觀遺傳學研究中，組蛋白的乙酰化和去乙酰化在真核細胞的基因表達及染色體結構修飾上發揮著重要作用，這些作用可以影響組蛋白的性質以及組蛋白與其他蛋白或DNA的關系（Oncology, 2008, 5(12): 714-726.）。組蛋白的乙酰化由組蛋白乙酰化轉移酶（HAT）調控，其作用是將乙酰基轉移到賴氨酸殘基鏈上。而組蛋白去乙酰化酶（HDAC）則是使組蛋白乙酰化水平降低，進而調控其他非組蛋白底物，如包括細胞骨架蛋白，轉錄因子，分子伴侶等（Mol Cell Proteomics. 2015, 14(3):456-470）。在正常情況下，HAT與HDAC對組蛋白乙酰化的影響處于平衡狀態。當HDAC的表達異常或活性失調時，會引發許多疾病，包括心血管疾病，神經系統疾病，炎癥等（Molecular cancer research，2007， 5(1):981-989）。而且，研究表明，HDAC與腫瘤細胞的發生發展有著密切關系，如促進腫瘤細胞的增殖，抑制腫瘤細胞的分化與凋亡，促進腫瘤細胞的遷移與血管生成，增強腫瘤細胞對化療藥物的耐受性等（Cancer Lett. 2009, 277(1):8-21.）。因此，HDAC成為抗腫瘤藥物設計的重要靶點，開發HDAC抑制劑是近年來針對腫瘤的重要治療策略。

大黃素是天然蒽醌衍生物，主要來源于蓼科植物大黃、虎杖、何首烏等的根莖及根。大黃素是一種酪氨酸激酶抑制劑，具有多種重要的生物活性，如保護神經、抑菌、抗炎、降糖、調脂、抗病毒、免疫抑制、保護肝腎和促進胃腸蠕動等（Med Res Rev, 2007, 27(5):591-608）。國內外研究表明大黃素對多種腫瘤如乳腺癌、口腔癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、神經細胞瘤、鱗狀細胞癌等均具有抑制作用（腫瘤藥學, 2016, 6(3):173-177）。大黃素主要通過抑制腫瘤細胞生長、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移、抗血管生成、逆轉腫瘤細胞耐藥性等多種機制發揮抗腫瘤作用。由于大黃素具有抗腫瘤作用而毒性作用又低，使其有望成為開發新型抗腫瘤藥物的先導化合物的重要來源。

HDAC抑制劑和大黃素針對不同靶點抑制腫瘤，開發一類兼具HDAC抑制劑與大黃素特點的化合物，可以通過多靶點發揮廣譜抗腫瘤作用。本發明公開了一類具有HDAC抑制活性的新型大黃素衍生物及其藥學上可接受的鹽，目前尚未見對此類化合物的任何報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有HDAC抑制活性的新型大黃素衍生物及其制備方法和用途。

本發明的解決方案是：

一種具HDAC抑制活性的大黃素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有下述通式I的結構：

式I中，n=1～7。

優選的，n=2～7；更優選為n=6～7；最優選為n=7。

上述的藥學上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽，硝酸鹽或者這些鹽的溶劑合物，例如水合物。

本發明還提供了一種具HDAC抑制活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于：

所述制備方法包括如下步驟：

（1）先以單Boc保護的鄰苯二胺為起始原料，以無水四氫呋喃為溶劑與不同長度的溴取代脂肪酸n=1～7（摩爾比1:1）在DCC條件下縮合制備溴代中間體II；