[發(fā)明專利]3S-吲哚甲基-6R-天冬氨酸修飾的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710401547.6 | 申請(qǐng)日： | 2017-05-31 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108976204B | 公開（公告）日： | 2020-09-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;胡西;胡明芳 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 首都醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D403/06 | 分類號(hào)： | C07D403/06;A61P35/04;A61P29/00 |
| 代理公司： | 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598 | 代理人： | 余光軍 |
| 地址： | 100069 北*** | 國(guó)省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 吲哚 甲基 天冬氨酸 修飾 合成 活性 應(yīng)用 | ||
3S?吲哚甲基?6R?天冬氨酸修飾的哌嗪?2,5?二酮，其合成，活性和應(yīng)用，本發(fā)明公開了下式的(3S,6R)?3?(Asp?氨基正己?；被』??6?(吲哚?3?甲基)?哌嗪?2,5?二酮。公開了它的制備方法、公開了它的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，以及公開了它的抗腫瘤性活性，因而本發(fā)明公開了它在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗腫瘤物中的應(yīng)用。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及下式的(3S,6R)-3-(AA-氨基正己?；被』?-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它的制備方法、涉及它的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，以及涉及它的抗腫瘤性活性，因而本發(fā)明涉及它在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)
腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。除了自身對(duì)腫瘤患者的預(yù)后惡劣之外，腫瘤并發(fā)的轉(zhuǎn)移進(jìn)一步惡化患者的預(yù)后。例如，超過(guò)90％以上腫瘤患者都是死于轉(zhuǎn)移。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒(méi)有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發(fā)明抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發(fā)明人曾公開S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構(gòu)型的的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制HCCLM3(高轉(zhuǎn)移人肝癌細(xì)胞)遷移和侵襲。后來(lái)發(fā)明人又公開R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪在5μmol/kg劑量下可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉(zhuǎn)移。可是最低有效劑量為5μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發(fā)明人對(duì)R,S-構(gòu)型的二酮哌嗪的丁氨基展開了各種修飾。經(jīng)過(guò)3年探索，發(fā)現(xiàn)用L-Asp?；陌被核狨；疪,S-構(gòu)型的二酮哌嗪的丁氨基不僅可使抗腫瘤轉(zhuǎn)移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg，而且可使抗腫瘤的最低有效劑量降至0.5μmol/kg。因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔枚伎梢噪S劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結(jié)構(gòu)修飾有突出的技術(shù)效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式的(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己?；被』?-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮，
本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己?；被』?-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成方法，該方法包括：
(1)L-Boc-Lys(Cbz)與D-Trp-OBzl縮合得Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在5％碳酸氫鈉水溶液飽和的乙酸乙酯溶液中環(huán)合生成(3S,6R)-3-(芐氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；
(4)化合物1氫解脫芐氧羰基得到(3S,6R)-3-氨基正丁基-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；
(5)化合物2與Boc-氨基正己酸縮合得(3S,6R)-3-(Boc-氨基正己?；被』?-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)；
(6)化合物3在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得到(3S,6R)-3-(氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)；
(7)化合物4與Boc-Asp(OBzl)縮合得(3S,6R)-3-[Boc-AA(OBzl)-氨基正己酰基氨基正丁基]-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5)。
(8)化合物5氫解脫芐氧羰基后，在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得到(3S,6R)-3-(Asp-氨基正己?；被』?-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。
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