[發明專利]冷薄荷醇受體TRPM8的低分子量調節劑的檢測和用途

有效

• 申請號: 201710396933.0
• 申請日: 2009-08-26
• 公開（公告）號: CN107375284B
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: T·薩布科夫斯基;C·博爾施韋勒;J·維特恩伯格;M·克龍;H·青克
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: A61K31/451
• 分類號: A61K31/451;A61K31/17;A61K31/4174;A61K31/498;A61K31/403;A61K31/381;A61K31/137;A61K31/445;A61K31/4439;A61K31/495;A61K31/165;A61K8/42;A61K8/49
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明涉及冷薄荷醇受體TRPM8的低分子量調節劑的檢測和用途。具體而言，本發明涉及冷薄荷醇受體TRPM8的新調節劑，使用這些調節劑調節TRPM8受體的方法；所述調節劑用于誘導冷感覺的用途；以及使用這些調節劑制備的物品和工具。

本申請為2014年7月15日提交的中國發明專利申請201410336374.0 的分案申請，所述的中國發明專利申請201410336374.0是2009年8月26 日提交的、發明名稱為“冷薄荷醇受體TRPM8的低分子量調節劑的檢測 和用途”的PCT申請PCT/EP2009/061019的分案申請，所述PCT申請進 入中國國家階段的日期為2011年2月28日，申請號為200980133390.7。

技術領域

本發明涉及冷薄荷醇受體TRPM8的新型調節劑，使用這些調節劑調 節TRPM8受體的方法；所述調節劑誘導冷感覺的用途；以及使用這些調 節劑制備的物品和組合物。

背景技術

冷薄荷醇受體TRPM8(也稱為冷膜受體(CMR)1)屬于“瞬時受體電位 離子通道”家族，在一類特定的神經元中表達，在細胞膜中形成空穴(在各 種情況下4個單元結合形成四聚體)，其選擇性的允許Ca²⁺離子通過。所述 蛋白具有6個跨膜結構域以及胞質C和N末端。低溫(優選10-25℃)能刺 激該受體，產生信號轉導，所述信號被神經系統理解為冷感覺。該受體在 2002年在多篇出版物中首次被描述為冷覺受體(Peier AM等，感覺冷刺激 和薄荷醇的TRP通道，2002Mar 8；108(5):705-15；McKemy DD等，冷受 體的鑒定揭示了TRP通道在熱感覺中的普遍作用，Nature.2002Mar 7； 416(6876):52-8；Zuker CS.神經生物學：冷離子通道，Nature.2002 Mar 7；416(6876):27-8)。

致冷的化合物，例如薄荷醇，很長時間以來在調味劑和芳香劑工業中 具有重要作用，以產生新鮮和清潔感的結合。對于化合物薄荷醇來說，已 顯示其作為受體TRPM8的天然調節劑起作用(McKemy D.D.,Molecular Pain 1,2005,16；McKemy D.D.,Nature 416,2002,52-58；Peier A.M.,Cell 108,2002,705-715；Dhaka A.,Annu.Rev.Neurosci.29,2006,135-161)。通 過應用薄荷醇，激活TRPM8，使得Ca²⁺流入冷敏神經元中。產生的電信 號最終被感知為冷感覺。薄荷醇濃度升高可導致刺激和麻醉效應。此外， 許多出版物描述了具有類似效應的薄荷醇衍生物(英國專利1971#1315761； Watson H.R.,J.Soc.Cosmet.Chem.29,1978,185-200；Furrer S.M.,Chem. Percept.1,2008,119-126)。還有結構上與薄荷醇不相關的個別化合物也產 生了顯著的TRPM8調節效應，例如Icilin(Wei E.T.,J.Pharm.Pharmacol. 35,1983,110-112；WO 2004/026840)、WS-23或專利申請WO 2007/019719 中所列的化合物。