[發(fā)明專(zhuān)利]1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-GLDV,其合成,活性和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710395107.4
• 申請(qǐng)日: 2017-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108976283B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;桂琳;劉山
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07K7/06
• 分類(lèi)號(hào): C07K7/06;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val，

2.權(quán)利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val的制備方法，該方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下與1,3-二羥基丙酮進(jìn)行Pictet-Spengler縮合生成(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制備(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下與叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反應(yīng)生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(5)以二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑?yàn)榇呋瘎捎靡合嗫s合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸與Gly-OBzl偶聯(lián)為(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl；

(6)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl在H₂和Pd/C存在下轉(zhuǎn)化成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly；

(7)以二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑?yàn)榇呋瘎捎靡合嗫s合法合成HCl·Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(8)以二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑?yàn)榇呋瘎捎靡合嗫s合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly與HCl·Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶聯(lián)為(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在濃度為4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液中,0℃脫除叔丁基二甲基硅基，制備(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(10)(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在Pd/C存在下通H₂生成(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val。

3.權(quán)利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val在制備抗動(dòng)脈血栓藥物中的應(yīng)用。

4.權(quán)利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val在制備抗靜脈血栓藥物中的應(yīng)用。

5.權(quán)利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val在制備GPIIb/IIIa拮抗劑中的應(yīng)用。

6.權(quán)利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Leu-Asp-Val在制備P-選擇素拮抗劑中的應(yīng)用。