[發(fā)明專利]阿加曲班中間體酯化物4?甲基?2?哌啶甲酸乙酯的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710394229.1
• 申請日: 2017-05-28
• 公開（公告）號(hào): CN107162957A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王悅偉;龔俊波;王亞蘋;張士欣;汪洋;侯寶紅;杜世超;習(xí)朋彥
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市亨必達(dá)化學(xué)合成物有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/60
• 分類號(hào): C07D211/60
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所12201
• 代理人: 王麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬化學(xué)工程合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物(美國專利US 4101653。阿加曲班的化學(xué)名稱為：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，分子式C₂₃H₃₈N₆O₆S，結(jié)構(gòu)式如下：

1978年日本Mitsubishi化學(xué)公司(JP 61-48829)首次報(bào)道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，而后用于動(dòng)脈血栓形成的治療，美國于2000年批準(zhǔn)阿加曲班用于治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)病人，2002年FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于對需要進(jìn)行介入治療的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)病人進(jìn)行抗凝處理。近年來，隨著急性冠脈綜合征(acllte coronary syndrome，ACS)概念的提出，抗血小板、抗凝、纖溶藥物在心肌缺血(心絞痛、心肌梗死)的治療中正發(fā)揮越來越重要的作用。

阿加曲班的制備方法，目前文獻(xiàn)(EP 823430)報(bào)道的用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線為硝基精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，經(jīng)過水解、氫化、水合得到阿加曲班，酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯這一中間體在其中起到關(guān)鍵的作用。

阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班合成過程中不可跨越的中間體，而且該中間體價(jià)格昂貴，成本高，是整個(gè)合成過程的關(guān)鍵，對整個(gè)合成過程起著至關(guān)重要的作用。

目前中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工業(yè)生產(chǎn)過程，(歐洲專利WO0122654A1)，以4-甲基-2-吡啶甲酸乙酯為原料，在5Mpa～6Mpa壓力下，使用Pd/C催化合成，合成路線如下：

生產(chǎn)過程存在很大安全問題，而且還用到冰醋酸，乙醇，氯仿等多種溶劑，價(jià)格昂貴的催化劑Pd/C，工業(yè)生產(chǎn)過程較為復(fù)雜，成本高，操作復(fù)雜，而且反應(yīng)收率為60％、含量為85％，導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)不能大規(guī)模進(jìn)行，且生產(chǎn)成本較高。其中酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)品HPLC圖譜如圖1。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法，將此中間體合成過程中的混合溶劑冰醋酸，乙醇，氯仿替換為單一的乙醇，并且降低反應(yīng)壓力，使用價(jià)格低廉且常見的催化劑氯化亞砜，改進(jìn)后的方法操作簡便，反應(yīng)安全，大幅提高收率，降低生產(chǎn)成本，更利于規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明改進(jìn)了阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法,反應(yīng)式如下：

具體方法為:一種阿加曲班中間體酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法；常壓室溫下，將溶劑乙醇加入反應(yīng)釜中，投入反應(yīng)物4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽，攪拌降溫至-5～0℃，保溫加入催化劑氯化亞砜，攪拌反應(yīng)，薄層色譜檢測原料點(diǎn)消失即完全反應(yīng)，60℃、真空減壓濃縮去除溶劑；然后降至室溫加入二氯甲烷，反應(yīng)液用10％Na₂CO₃溶液中和，分層萃取，干燥有機(jī)相，將有機(jī)相50℃、真空減壓濃縮去除溶劑，得到酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其HPLC圖譜如圖2。

所述4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽與溶劑乙醇的重量比為1:10～20。

所述4-甲基-2-哌啶甲酸鹽酸鹽與催化劑氯化亞砜的重量比為1:0.2～0.4。

所述真空減壓的真空度為0.09Mpa～0.10Mpa。

優(yōu)選加入催化劑氯化亞砜后攪拌反應(yīng)5～7小時(shí)，進(jìn)行薄層色譜檢測原料點(diǎn)消失,即完全反應(yīng)。減壓濃縮去除溶劑，至無液體滴出為止，溶劑回收率79％～82％。