[發明專利]頭孢類抗生素在制備預防/治療肺動脈高壓藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710390044.3
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN108926570A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 姜微
• 申請（專利權）人: 上海顥峰醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/545;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明提供了頭孢類抗生素在制備預防/治療肺動脈高壓藥物中的應用，通過低、中、高劑量頭孢類抗生素(靜注或口服)對野百合堿所致大鼠PAH的防治作用的藥理實驗，證實其療效好，優于對照組。通過頭孢類抗生素(肺部給藥)對野百合堿所致大鼠PAH的防治作用，結果顯示經肺部給藥能以更低的劑量降低肺動脈壓力、減輕右心室肥厚及減輕肺血管重構，療效顯著優于靜脈或口服給藥途徑。本發明為預防/治療肺動脈高壓提供了新的藥物，有較好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物，具體涉及頭孢類抗生素的新用途，尤其涉及頭孢類抗生素在制備預防/治療肺動脈高壓藥物的新應用。

背景技術

肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)的主要特征為肺血管阻力和肺動脈壓力進行性升高，進而引起右心室負荷過重，使右心室肥厚，最終可導致患者右心力衰竭而死亡，是一種臨床常見的累及肺循環系統的進展性的慢性病。PAH的血流動力學診斷標準為：在海平面、靜息狀態下，右心導管檢測肺動脈平均壓(mPAP)≥25mmHg。PAH發病率高，根據美國流行病學資料，各類型肺動脈高壓的患病率已超過30-50人/100萬人。研究表明：PAH平均發病年齡為36歲，癥狀出現后平均生存期為2.8年；有右心衰竭患者的平均生存時間小于1年，75％的患者死于診斷后的5年內(Global Cardiology Science andPractice(2015):13.)。因此，PAH是一類病死率高，預后極差的疾病，引起全球醫藥研究領域的廣泛重視。

肺動脈高壓的發生涉及細胞異常、分子介質和遺傳因素等多個途徑，內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和血小板等多種細胞異常參與其形成，多種血管活性物質的失衡促進其發生，其中遺傳因素在其發病中也起重要作用。PAH的病理改變為肺小動脈閉塞及有效循環血管床數量的銳減，肺血管內皮細胞損傷引起血管收縮反應增強和肺動脈平滑肌細胞增生、肥厚，外周小血管肌化，以及細胞外基質的增多，導致肺血管重構。

2013年在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓論壇對PAH臨床分類進行更新，并將PAH分為五類：(1)動脈性肺動脈高壓，包括特發性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓、藥物和或毒素相關性肺動脈高壓、疾病相關性肺動脈高壓(結締組織病、HIV感染、門靜脈高壓、先天性心臟病和血吸蟲病等)和新生兒持續性肺動脈高壓；(2)左心疾病相關性肺高壓，包括收縮功能不全、舒張功能不全、瓣膜病和先天性、獲得性左室流入/流出道梗阻；(3)肺部疾病和/或缺氧相關性肺高壓，包括慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡低通氣綜合征、長期居住高原環境和肺發育異常；(4)慢性血栓栓塞性肺高壓；(5)不明原因或多重機制引起的肺高壓，包括血液學疾病(慢性溶血性貧血、骨髓增殖性疾病、脾切除術)、系統性疾病(結節病、肺組織細胞增多癥、肺平滑肌瘤病、神經纖維瘤、血管炎)、代謝性疾病(糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾病)及其他(腫瘤阻塞、纖維素性縱隔炎，慢性腎衰透析治療、段性肺高壓)等。

由于PAH是一種進展性疾病,目前治療主要針對血管收縮、血管重構、血栓形成及心功能不全等方面進行，旨在降低肺血管阻力和壓力，改善心功能，增加心排出量，提高生活質量，改善癥狀及預后。1992年之前的PAH治療為傳統治療時代，主要藥物為地高辛、利尿劑、氧氣等以治療心衰為主。而1992年第一個對肺血管有選擇性靶向治療的藥物——依前列醇進入臨床，改變了PAH治療歷史。PAH的靶向治療藥物主要分為三大類：1)環前列腺素受體(IP受體)激動劑，包括依前列醇、曲前列環素、貝前列環素、伊洛前列環素、賽樂西帕；2)內皮素受體拮抗劑，包括波生坦、西他生坦、安貝生坦；3)磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，包括西地那非、他達拉非和伐地那非。但是該類藥物往往需要長期聯合服藥治療，帶來明顯的肝臟毒性，效果也不理想，并且藥物價格昂貴，因此，目前還缺少有效的根治方法。為改善PAH患者的預后和提高其生活質量，尋找和開發新型、安全、經濟的PAH治療藥物仍然是醫藥研究人員面臨的艱巨任務之一。