[發明專利]重組人PH20在制備治療甲狀腺相關眼病藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710388122.6
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號: CN108939055A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 馬睿琦;程云;李倩;錢江;吳繼紅;王中峰;袁一飛;任慧;郭潔;甘路
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
• 主分類號: A61K38/47
• 分類號: A61K38/47;A61P27/02;A61P7/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬生物制藥領域，涉及重組人PH20在制備治療甲狀腺相關眼病藥物中的用途，尤其是重組人PH20在制備治療甲狀腺相關眼病所致急性期眼外肌水腫以及慢性期眼外肌纖維化藥物中的用途。本發明經實驗結果證實，甲狀腺相關眼病患者的眼外肌成纖維細胞具備分泌透明質酸的能力，所述重組人PH20可顯著降解該細胞分泌的透明質酸，所述的rHuPH20不僅可以降解透明質酸，解決急性期的水腫問題，而且在致病因子IGF?1存在時，可以顯著抑制成纖維細胞的增殖和分化，從而抑制纖維化；本發明為治療甲狀腺相關眼病提供了新的對策和手段。

技術領域

本發明屬生物制藥領域，涉及重組人PH20(亦稱rHuPH20)在制備治療甲狀腺相關眼病藥物中的用途，尤其是重組人PH20在制備治療甲狀腺相關眼病所致急性期眼外肌水腫以及慢性期眼外肌纖維化藥物中的用途。

背景技術

資料公開了甲狀腺相關眼病(Thyroid Eye Disease，以下簡稱“TED”)是一種累及眼眶和周圍組織的自身免疫性疾病，以活動期的炎癥、水腫以及非活動期的軟組織纖維化為主要表現，為成年人最常見的眼眶疾病。研究顯示，TED常與Graves’病相伴發生，其年發病率女性約為16/100000，男性約為3/100000。根據Bartalena的一項隊列研究，Graves’病患者中約50％存在眼部癥狀，其中確診為TED者約占20- 30％，發展為嚴重視力障礙者(因壓迫性視神經病變或角膜潰瘍等因素)約為3-5％。

Rundle及Wilson最先對TED的臨床進程進行了準確描述，將其分為活動期和非活動期。活動期可持續3年，以炎癥、充血、水腫為主要表現，常見癥狀包括眼瞼退縮(92％)、眼球突出(62％)、眼外肌運動障礙(43％)、眼眶疼痛(30％)、流淚 (23％)和壓迫性視神經病變(6％)；隨后為非活動期，該期以眼外肌和眶內軟組織的纖維化為主要特征，會導致患者眼肌運動協調性下降、眼球活動受限和斜視。目前對于TED活動性的判定標準為國際通用的CAS(Clinical Activity Score)評分，共包含7項：眼瞼紅、眼瞼腫、結膜紅、結膜腫、淚阜或皺襞炎癥、眼眶自發痛、凝視痛，其中每項為1分，總分在3分及以上判定為活動期。

研究顯示，TED在活動期和非活動期的發病機制并不完全相同，前者以水腫為主，后者以纖維化為主。有研究表明，TED患者的眼外肌成纖維細胞存在高表達的 IGF-1受體，可在IGF-1或IGF-1受體自身抗體的刺激下發揮下游效應，從而顯著提高成纖維細胞分泌透明質酸的能力。透明質酸是細胞外基質的重要成分之一，具有強親水性，可與大量水分子結合導致細胞外基質體積增加，最終出現TED活動期眼外肌水腫的臨床表現。此外，眼外肌成纖維細胞還可在TGF-β的作用下分化為成肌纖維細胞，這類細胞以大量表達α-SMA為主要特征，使細胞具備自身收縮特性，加之該細胞可分泌大量的I型膠原，從而引起細胞外基質的三維構象扭曲，導致TED慢性期眼外肌纖維化的臨床表現。

由于TED不同時期的發病機制不同，臨床上采用的治療方法也有所不同。TED 活動期常用的治療方法包括激素沖擊治療、放療、眼眶減壓手術，以及尚有爭議的利妥昔單抗全身化療等，但上述方法均不能有效控制眼外肌體積，更不能改善眼球運動能力。非活動期患者常因斜視、復視就診，由于此期以眼外肌纖維化為主，所以斜視矯正手術只能起到緩解作用，并不能徹底解決眼球運動協調性的問題。因此，臨床上急需創傷小、效果好的內科治療藥物，以解決TED活動期的眼外肌水腫問題以及非活動期的眼外肌纖維化問題。

PH20(又稱為Hyal-5)是精子頂體中的透明質酸酶，由SPAM-1(Sperm AdhesionMolecule-1)基因編碼，主要分布于精子表面及頂體內膜中，在精卵結合過程中發揮降解透明質酸的作用。重組人PH20已在臨床中有一定的應用，眼科領域主要作為局部麻醉的輔助用藥，通過其對細胞外基質的降解作用促進麻醉藥物的吸收和擴散，有臨床研究發現該酶在消除眼科手術后的眼瞼水腫問題上可取得顯著療效；重組人PH20的全身應用則主要作為皮下注射的輔助用藥，其與免疫球蛋白共同進行皮下注射時，可顯著促進藥物的吸收和擴散，并減少免疫球蛋白局部堆積所導致的紅腫、硬結等副作用。