[發(fā)明專利]一種小單孢菌、其代謝產(chǎn)物大環(huán)內(nèi)酰胺化合物和在抗腫瘤中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710388056.2
• 申請日: 2017-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN107287131B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 聶毅磊;江紅;連云陽;林如;謝陽;方東升
• 申請（專利權(quán)）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號(hào): C12N1/20
• 分類號(hào): C12N1/20;C12P17/10;A61K31/395;C07D225/02;A61P35/00;C12R1/29
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 郝文婷;劉明星

本發(fā)明公開了一種小單孢菌、其代謝產(chǎn)物大環(huán)內(nèi)酰胺化合物和在抗腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05?328，保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心，保藏編號(hào)為：CGMCC NO.13933，保藏地址為北京市朝陽區(qū)北辰西路1號(hào)院3號(hào)，保藏日期為2017年3月27日。本發(fā)明小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05?328的代謝產(chǎn)物經(jīng)分離純化可得到大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，該大環(huán)內(nèi)酰胺化合物可用于制備抗腫瘤的藥物。本發(fā)明通過對小單孢菌產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞毒性活性化合物進(jìn)行分離純化，為抗腫瘤藥物的創(chuàng)新開發(fā)提供了備選化合物，對微生物的藥物資源開發(fā)也具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬微生物及其天然產(chǎn)物的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及 一種小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328及其次生代謝產(chǎn)物分離純化得 到的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，以及將該化合物應(yīng)用于抗腫瘤中。

背景技術(shù)

近年來腫瘤的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，癌癥已成為嚴(yán)重危害人類健康 的第一殺手。目前腫瘤的治療仍以藥物治療為主，因此，抗腫瘤藥物的研發(fā)具 有巨大的市場前景，研究開發(fā)新的高效低毒的抗腫瘤藥物具有重要意義。

微生物資源為創(chuàng)新藥物研究提供無窮的源泉，從微生物次生代謝產(chǎn)物中尋 找有活性的化合物作為先導(dǎo)化合物創(chuàng)制新藥是世界藥學(xué)工作者公認(rèn)的有效途徑 之一。微生物豐富多樣的次生代謝產(chǎn)物為化學(xué)藥物新藥研究與開發(fā)提供了大量 極為珍貴的模式結(jié)構(gòu)和藥物前體小分子，是藥物發(fā)現(xiàn)源頭創(chuàng)新和持續(xù)創(chuàng)新的重 要物質(zhì)基礎(chǔ)，對整個(gè)創(chuàng)新藥物的研究具有決定性意義。

放線菌是微生物活性次生代謝產(chǎn)物的主要來源，其中以鏈霉菌屬及一些稀 有放線菌為主。在稀有放線菌中，尤以小單孢菌屬(Micromonospora)產(chǎn)生的新 型活性物質(zhì)最多，僅次于鏈霉菌屬。目前已從小單孢菌(Micromonospora)中發(fā) 現(xiàn)了慶大霉素、小諾霉素、美加米星、麥新米星、Dynemicin A、加利車霉素、 埃斯波霉素、kerdarcidin和鹵霉素等重要抗生素。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：根據(jù)目前治療腫瘤的藥物仍不夠全面有效等問題，提供 一種小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328及其次生代謝產(chǎn)物分離純化得 到的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，以及將該化合物應(yīng)用于抗腫瘤中。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328，保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心，保藏編號(hào) 為：CGMCCNO.13933，保藏地址為北京市朝陽區(qū)北辰西路1號(hào)院3號(hào)，保藏 日期為2017年3月27日。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了一種大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，該化合 物是由小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328的次生代謝產(chǎn)物經(jīng)分離純化 得到，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328在制備所述大環(huán)內(nèi)酰胺化合物中的應(yīng)用，具體地，本發(fā)明提供了上述 大環(huán)內(nèi)酰胺化合物的分離純化方法，包括如下步驟：

(1)將權(quán)利要求1所述的小單孢菌(Micromonospora sp.)FIM05-328接種 至培養(yǎng)基培養(yǎng)，得到種子培養(yǎng)液；

(2)將種子培養(yǎng)液接種至發(fā)酵培養(yǎng)液中進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，得到發(fā)酵產(chǎn)物；

(3)將發(fā)酵產(chǎn)物離心得到菌絲體和上清液，使用有機(jī)溶劑提取菌絲體兩次， 減壓濃縮去除有機(jī)溶劑后得到浸膏；